Primeri Bilinmeyen Kanserde Tanı Nasıl Konur?

Primeri Bilinmeyen Kanser Nedir

Bu tanı, metastaz doğrulandığı hâlde standart incelemelerle tümörün çıktığı organın bulunamadığı durumları tanımlar. Yani tanı bir dışlama tanısıdır: yeterli inceleme yapıldıktan sonra konur.

Sıklığı zaman içinde düştü. Görüntüleme, immünohistokimya ve moleküler yöntemlerin gelişmesiyle 1990’ların başında tüm kanserlerin yüzde 3-5’ini oluşturan bu grup, bugün yüzde 1-2 düzeyine indi; bazı kaynaklar yüzde 1’in altını bildiriyor.

Sıklığın düşmesinin bir sonucu da şudur: bu tanı bugün, geçmişe göre daha seçilmiş bir hasta grubunu tanımlıyor. Eski yayınlarda aktarılan gidiş verileri, incelemelerin daha sınırlı olduğu bir dönemin hastalarını kapsar ve bugünün hastasına doğrudan taşınamaz.

Birincil Odak Neden Bulunamıyor

Bu soruya üç açıklama önerilir. Birincisi, birincil odağın görüntülemeyle saptanamayacak kadar küçük kalmış olmasıdır; tümör erken dönemde dolaşıma hücre vermiş, kendisi ise büyümemiş olabilir. İkincisi, birincil odağın kendiliğinden gerilemiş olmasıdır. Üçüncüsü, metastazın organa özgü özelliklerini yitirmesi ve boyamalarda kökeni işaret eden belirteçleri taşımamasıdır.

Bu açıklamaların hangisinin ne sıklıkla geçerli olduğu bilinmiyor. Pratikte önemli olan sonuçtur: kaynağın bulunamaması, incelemenin eksik yapıldığı anlamına her zaman gelmez. Yeterli inceleme yapıldıktan sonra da bir grup hastada köken belirsiz kalır ve plan bu belirsizlikle kurulur.

İmmünohistokimyasal boyamaların mantığı da buradan anlaşılır. Her boyama, belirli bir dokunun hücrelerinde bulunması beklenen bir proteini arar. Boyamalar basamaklı uygulanır: ilk basamak geniş doku gruplarını ayırır, sonraki basamaklar daralan bir alanda çalışır. Panelin tümüyle negatif kalması bir kökenin bulunmadığını göstermez; yalnızca aranan belirteçlerin bu tümörde ifade edilmediğini gösterir.

Tanı Nasıl Konur

Süreç, biyopsi materyalinin ayrıntılı incelenmesiyle başlar. Patolog, tümörün hangi doku tipinden geldiğini anlamak için bir dizi boyama uygular. Bu boyamalar tümörün akciğer, meme, bağırsak, prostat gibi organlara özgü belirteçler taşıyıp taşımadığını gösterir.

1. Biyopsi materyali yeterlilik açısından değerlendirilir.
2. Işık mikroskobuyla histolojik tip belirlenir.
3. İmmünohistokimyasal boyamalar basamaklı olarak uygulanır.
4. Boyamaların yönlendirdiği organ için hedefe yönelik görüntüleme yapılır.
5. Kadınlarda meme görüntülemesi, erkeklerde PSA gibi tamamlayıcı tetkikler eklenir.
6. Gerekirse PET-BT ile tüm vücut taranır.
7. Sonuç yine de netleşmezse moleküler inceleme gündeme gelir.

PET-BT’nin katkısı ölçüldü. Bir derlemede birincil odak hastaların yüzde 22’sinde saptandı, ek metastaz yüzde 14’ünde bulundu ve tedavi planı yüzde 35’inde değişti. Willemse ve arkadaşlarının 1.865 hastanın bireysel verisini birleştirdiği daha yeni ve daha kapsamlı çözümlemede bu oran ortalama yüzde 54 bulundu ve metastazın yerine göre değişiyordu. İki sayı arasındaki fark, çalışmaların hasta seçimi ve doğrulama ölçütlerindeki farklardan kaynaklanıyor. Akciğer kanserinde hangi belirteçlerin bakıldığı ayrı bir yazıda ele alınıyor.

Moleküler incelemenin önündeki en sık engel, elde yeterli tümör dokusu bulunmamasıdır. Örnek çoğu zaman tek bir iğne biyopsisiyle alınmıştır ve boyamalar sırasında tükenir. Bu durumda izlenecek yol doku biyopsisi yetersizse yazısında, panelin ötesine geçen geniş kapsamlı yöntemler ise tüm ekzom dizileme yazısında anlatılıyor.

İyi Gidişli Alt Gruplar

Primeri bilinmeyen kanser tek bir hastalık değildir. Hastaların yaklaşık beşte biri, tedavisi belirli bir kanser tipiyle aynı biçimde planlanabilen ve gidişi belirgin biçimde daha iyi olan alt gruplara girer.

• Boyun lenf bezinde sınırlı yassı hücreli karsinom: baş-boyun kanseri gibi ele alınır.
• Kadında koltuk altı lenf bezinde adenokarsinom: meme kanseri gibi ele alınır.
• Kadında karın zarı yayılımı gösteren seröz adenokarsinom: over kanseri gibi ele alınır.
• Orta hat yerleşimli, kötü diferansiye karsinom: germ hücreli tümör gibi ele alınır.
• Erkekte kemikte blastik metastaz ve yüksek PSA: prostat kanseri gibi ele alınır.
• Tek odaklı hastalık: bölgesel tedavi seçeneği doğar.
• Nöroendokrin tümör: kendi tedavi algoritması vardır.

Bu alt grupların tanınması, tanının en değerli basamağıdır. Geri kalan ve “gidişi iyi olmayan” olarak tanımlanan grupta ise ortanca sağkalım çalışmalarda yaklaşık 10-12 ay düzeyinde bildirilmiştir.

Alt grubun belirlenmesi yalnızca gidişi değil tedavinin türünü de değiştirir. Bir alt grupta bölgesel tedavi öne çıkarken diğerinde platin içeren bir şema seçilir. Bu nedenle ilk değerlendirmede sorulacak soru “köken bulundu mu” değil, “bu tablo tanımlı bir alt gruba uyuyor mu” olur.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Metastazın Kaynağı Neden Bulunamaz

Metastaz saptandığı hâlde tümörün çıktığı organın neden bazen bulunamadığı ve bu durumda izlenen yol anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Doku Kökeni Testleri

Gen ifade profilini kullanan testler, tümörün hangi organa ait olduğunu tahmin eder. Bu testler yüksek oranda bir köken önerir; sorun, bu önerinin tedaviyi iyileştirip iyileştirmediğidir.

Japonya’da yürütülen randomize çalışmada, gen ifade profiline göre organa özgü tedavi verilen grup ile standart kemoterapi alan grup karşılaştırıldı. Bir yıllık sağkalım yüzde 44,0’e karşı yüzde 54,9 bulundu ve fark anlamlı değildi; ortanca sağkalım 9,8 aya karşı 12,5 aydı. Yani köken tahmini tedaviyi iyileştirmedi.

Çin’de yürütülen ve 182 hastanın randomize edildiği daha yeni Fudan CUP-001 çalışmasında ise sonuç farklı çıktı: 90 genlik teste göre organa özgü tedavi verilen grupta ortanca ilerlemesiz sağkalım 9,6 aya karşı 6,6 ay bulundu. Genel sağkalımdaki fark ise anlamlı değildi.

Doku kökeni testinin ölçtüğü şey de doğru anlaşılmalıdır. Test, tümörün gen ifade örüntüsünü bilinen organ örüntüleriyle karşılaştırır ve en çok benzeyeni bildirir. Sonuç bir olasılık tahminidir; patoloji gibi doğrudan bir gösterim değildir. Bu nedenle rapor, boyamalar ve görüntüleme bulgularıyla çelişiyorsa klinik bulgular öne alınır.

Genetik Profilleme ve Hedefe Yönelik Tedavi

Son yıllarda yaklaşım, kökeni bulmaya çalışmaktan hedefe yönelik değişiklik aramaya kaydı. Ross ve arkadaşlarının iki yüz örneği incelediği çalışmada tümörlerin yüzde 96’sında en az bir genomik değişiklik, yüzde 85’inde ise onaylı bir ilaçla ya da bir araştırmayla eşleştirilebilecek en az bir değişiklik bulundu.

Bu sayının gerçek karşılığını en iyi gösteren çalışma CUPISCO oldu. Bin beş yüz beş hasta tarandı, 636’sı çalışmaya alındı ve platin içeren kemoterapiyle hastalık kontrolü sağlanan 436 hasta randomize edildi. Moleküler yönlendirmeli tedavi alan grupta ortanca ilerlemesiz sağkalım 6,1 aya karşı 4,4 ay bulundu. Genel sağkalımda ise anlamlı fark yoktu ve veri olgunlaşmamıştı.

Taranan 1.505 hastadan 436’sının randomize edilebilmiş olması, alanın gerçek oranını gösteriyor: yaklaşık her üç buçuk hastadan biri bu yaklaşımdan yararlanabilecek noktaya gelebiliyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Kökenden Çok Hedefe Bakmak

Tümörün çıktığı organ bulunamadığında, taşıdığı genetik değişikliklerin tedavi seçimini nasıl yönlendirebileceği anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Çalışmaların Okunmasında Dikkat Edilecekler

Moleküler yönlendirmeli tedaviyi sınayan büyük çalışmada randomizasyonun koşulu, platin içeren kemoterapiyle hastalık kontrolünün sağlanmış olmasıydı. Bu, karşılaştırmanın seçilmiş bir hasta grubunda yapıldığı anlamına gelir; ilk değerlendirmede kötüleşen hastalar bu sonucun içinde değildir. Taranan hasta sayısıyla randomize edilen hasta sayısı arasındaki fark da bu seçimi gösterir.

Aynı çalışmada ilerlemesiz sağkalımda görülen fark genel sağkalıma yansımamıştır ve veri olgunlaşmamıştır. Bu çekince korunmalıdır: ilerlemesiz sağkalımdaki kazanç tek başına yaşam süresinde kazanç anlamına gelmez.

Doku kökeni testlerinde ise iki randomize çalışma farklı sonuç vermiştir ve birinde köken tahminine göre verilen tedavi standart kemoterapiye üstün bulunmamıştır. Böyle bir durumda doğru tutum, testin rutin olarak önerilmemesi ve kararın kurul düzeyinde verilmesidir. Bağışıklık tedavisine ilişkin veri de tek kollu ve küçük bir çalışmadan gelir; bildirilen yanıt oranı bir karşılaştırma içermez.

İmmünoterapinin Yeri

Elli altı hastanın alındığı tek kollu NivoCUP çalışmasında, daha önce tedavi görmüş 45 hastada nivolumab ile yanıt oranı yüzde 22,2 bulundu; ortanca genel sağkalım 15,9 aydı. Yanıt, PD-L1 düzeyi yüksek, tümör mutasyon yükü yüksek ve mikrosatellit kararsızlığı bulunan tümörlerde daha belirgindi.

Bu bulgu, primeri bilinmeyen kanserde yaklaşımın nasıl değiştiğini de özetliyor: köken sorusu yanıtlanamadığında bile, tümörün bağışıklık sistemiyle ilişkisini gösteren belirteçler bir tedavi seçeneği doğurabiliyor. Bu nedenle mikrosatellit kararsızlığı ve tümör mutasyon yükü, bu grupta rutin olarak değerlendirilen başlıklar arasında yer alıyor.

Primeri bilinmeyen kanserde bu belirteçlerin değerlendirilmesi, köken sorusundan bağımsız bir karar yolu açar. Mikrosatellit kararsızlığı bulunması ya da mutasyon yükünün yüksek olması, tümörün hangi organdan çıktığı bilinmese de bir tedavi seçeneğinin tartışılmasını sağlar.

Çalışma küçük ve tek kolludur; yine de bu grupta immünoterapinin bir seçenek olabileceğini göstermiştir. Karar, belirteçlerle birlikte verilir.

Süreç Hastada Nasıl Yürür

Bu tanı konulduğunda en sık duyulan cümle, “nereden çıktığını bulamıyorlar” olur. Oysa sürecin amacı yalnızca kökeni bulmak değil; tedaviyi yönlendirecek bilgiyi toplamaktır.

1. Biyopsi materyalinin moleküler incelemeye yetip yetmediği patoloji raporunda belirtilir.
2. İmmünohistokimyasal boyamaların hangi organ gruplarını taradığı raporda yazılıdır.
3. PET-BT, boyamalar bir organ grubunu işaret etmediğinde gündeme gelir.
4. Kadınlarda meme görüntülemesi, erkeklerde PSA ölçümü standart incelemenin parçasıdır.
5. Genetik profilleme, tedaviye yön verebilecek bir değişiklik aranması amacıyla istenir.
6. Dosyanın tümör konseyinde görüşülmesi bu tabloda kuraldır, istisna değildir.
7. Uygun bir klinik araştırma olup olmadığı, tedavi planlanırken birlikte değerlendirilir.
8. Raporların ve preparatların bir kopyası hastada kalır; ikinci görüş için gereklidir.

Bu süreçte en çok zaman kaybına yol açan iki durum vardır: örneğin yetersiz kalması ve incelemelerin eş zamanlı planlanmaması. İlk biyopsi sırasında yeterli doku alınması ve boyamaların yanı sıra moleküler inceleme için pay bırakılması, sonraki haftalarda yeniden girişim gereğini ortadan kaldırır.

Bu tanıyla izlenen hastalarda konsey değerlendirmesi ayrıca önemlidir; çünkü karar birden fazla uzmanlığın yorumuna dayanır. Tümör konseyi nasıl çalışır yazısında bu süreç anlatılıyor.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Tümör Konseyi Nasıl Çalışır?

Sayfayı Açın

NGS Raporu Nasıl Okunur?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Moleküler Tümör Kurulu

Sayfayı Açın

Değerlendirme Süreci

Sayfayı Açın

İmmünoterapi

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Krämer A, Bochtler T, Pauli C ve ark. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023;34(3):228-246. Bağlantı
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Occult Primary. Bağlantı
3. Rassy E, Pavlidis N. Progress in refining the clinical management of cancer of unknown primary in the molecular era. Nat Rev Clin Oncol 2020;17(9):541-554. Bağlantı
4. National Cancer Institute. Carcinoma of Unknown Primary Treatment (PDQ) — Health Professional Version. Bağlantı
5. Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR ve ark. Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site. J Clin Oncol 2013;31(2):217-223. Bağlantı
6. Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y ve ark. Randomized phase II trial comparing site-specific treatment based on gene expression profiling with carboplatin and paclitaxel for patients with cancer of unknown primary site. J Clin Oncol 2019;37(7):570-579. Bağlantı
7. Liu X, Zhang X, Jiang S ve ark. Site-specific therapy guided by a 90-gene expression assay versus empirical chemotherapy in patients with cancer of unknown primary (Fudan CUP-001). Lancet Oncol 2024;25(8):1092-1102. Bağlantı
8. Krämer A, Bochtler T, Pauli C ve ark. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO). Lancet 2024;404(10452):527-539. Bağlantı
9. Ross JS, Wang K, Gay L ve ark. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary site: new routes to targeted therapies. JAMA Oncol 2015;1(1):40-49. Bağlantı
10. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K ve ark. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary (NivoCUP). Ann Oncol 2022;33(2):216-226. Bağlantı
11. Willemse JRJ, Lambregts DMJ, Balduzzi S ve ark. Identifying the primary tumour in patients with cancer of unknown primary using FDG PET/CT: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2025;52(1):225-236. Bağlantı