GBM Nedir: WHO 2021 Sınıflaması ve IDH-wildtype
Glioblastoma, beyin dokusunu besleyen ve destekleyen glia hücrelerinden (astrosit) çıkan, WHO derece 4 olarak sınıflanan kötü huylu bir beyin tümörüdür; erişkinlerde kötü huylu birincil beyin tümörlerinin yaklaşık yarısını oluşturur. Yılda 100 bin kişide üç yeni olgu görülür, tanı yaşı ortalama 64'tür ve erkeklerde biraz daha sıktır. Tümör çevre beyin dokusunun içine parmak gibi uzanarak büyür; bu nedenle MR'da görülen sınır gerçek sınır değildir ve cerrahi tek başına yeterli olmaz.
WHO 2021 merkezi sinir sistemi tümörleri sınıflaması, tanıyı mikroskop görüntüsüne değil moleküler bulgulara dayandırır. Bu sınıflamada glioblastoma yalnızca IDH geni normal (IDH-wildtype) tümörler için kullanılır; IDH mutasyonu taşıyan derece 4 tümörler artık "astrositom, IDH-mutant, derece 4" olarak ayrı bir hastalık sayılır, çünkü daha genç hastalarda görülür ve daha yavaş seyreder. Eski adındaki "multiforme" sözcüğü resmi adda kaldırılmıştır; hastalar bu adı kullanmaya devam ettiği için sayfada iki ad birlikte geçer.
Tıbbi onkolog bu hastalıkta kemoterapiyi planlar ve yan etkilerini yönetir; cerrahi beyin cerrahisi, radyoterapi radyasyon onkolojisi tarafından yapılır ve kararlar nöroonkoloji tümör kurulunda birlikte alınır.
Belirtiler ve Tanı
Glioblastomanın belirtileri tümörün yerine ve büyüklüğüne bağlıdır: sabahları belirgin, giderek artan baş ağrısı, ilk kez geçirilen nöbet, bir kolda ya da bacakta güçsüzlük, konuşma ya da görme bozukluğu, hafıza ve kişilik değişikliği en sık yakınmalardır. Belirtiler genellikle haftalar içinde ilerler. Yeni başlayan nöbet ya da giderek artan nörolojik yakınması olan herkes aynı gün nöroloji ya da acil servise başvurur.
Tanı, kontrastlı beyin MR'ında görülen düzensiz kontrast tutan ve ortası nekrotik kitle ile şüphelenilir; kesin tanı ameliyatta çıkarılan dokunun ya da biyopsi örneğinin patolojik ve moleküler incelemesiyle konur. Patoloji raporu IDH durumunu, MGMT metilasyonunu ve gerektiğinde TERT, EGFR, CDKN2A/B gibi ek belirteçleri bildirir; IDH-wildtype tanısı için bu moleküler bulgular zorunludur. Beyin dışı kanser metastazını dışlamak için gerektiğinde vücut taraması yapılır.
Tümör her iki beyin yarısını korpus kallozum üzerinden tutuyorsa "kelebek gliom" adı verilir; bu tümörlerde geniş cerrahi çoğunlukla mümkün olmaz, tanı biyopsiyle konur ve tedavi radyoterapi ile temozolomid olarak sürer. Raporların değerlendirme adımları değerlendirme süreci sayfasında anlatılır.
Tedavi Basamakları
Glioblastomada standart tedavi, 2005'te yayımlanan Stupp protokolüdür: mümkün olan en geniş güvenli cerrahi, ardından altı hafta radyoterapi ile eş zamanlı günlük temozolomid ve dört hafta aradan sonra altı kür idame temozolomid. Bu protokol tek başına radyoterapiye göre iki yıl hayatta kalan hasta oranını yüzde 10'dan yüzde 27'ye çıkarmıştır (Stupp 2005). Sonuç yaş, cerrahinin genişliği, genel durum ve MGMT durumuna göre kişiden kişiye değişir; hekim yaşam süresi sorusunu bu değişkenlerle birlikte konuşur.
| Basamak | Ne yapılır | Süre | Sorumlu ekip |
|---|---|---|---|
| 1. Cerrahi | Nörolojik işlevi koruyarak mümkün olan en geniş çıkarma; uyanık cerrahi ve boyalı görüntüleme teknikleri kullanılabilir. Çıkarılamayan tümörde biyopsi | Tanıdan sonraki ilk haftalar | Beyin cerrahisi |
| 2. Radyoterapi ile eş zamanlı temozolomid | Ameliyattan üç ila beş hafta sonra 60 Gy radyoterapi (30 seans, haftada beş gün) ve her gün ağızdan 75 mg/m² temozolomid | Altı hafta | Radyasyon onkolojisi ve tıbbi onkoloji |
| 3. Ara | Kan değerlerinin toparlanması; ilk kontrol MR'ı | Dört hafta | Tıbbi onkoloji |
| 4. İdame temozolomid | 28 günlük kürlerin ilk beş günü 150 ila 200 mg/m² temozolomid; her kür öncesi kan sayımı, iki ila üç kürde bir MR | Altı kür, yaklaşık altı ay | Tıbbi onkoloji |
| 5. Takip | Kontrastlı MR ve muayene; nüks şüphesinde tümör kurulu | İlk yıllarda iki ila üç ayda bir | Tüm ekip |
70 yaş üstü ya da genel durumu düşkün hastalarda radyoterapi 15 seansa (40 Gy, üç hafta) kısaltılır ve temozolomid yine eş zamanlı ve idame olarak verilir; Perry 2017 çalışması bu yaklaşımın yaşlı hastalarda tek başına kısa radyoterapiye göre yaşam süresini uzattığını göstermiştir. Çok düşkün hastalarda MGMT metilasyonu varsa tek başına temozolomid, yoksa tek başına kısa radyoterapi seçilebilir. Tedavi seçimi evre, patoloji ve moleküler bulgulara göre hekim tarafından belirlenir.
Önemli: Bu sayfadaki bilgiler genel ilkeleri anlatır; hekim muayenesinin ve kişiye özel tedavi planının yerine geçmez. Bakım veren yakınlar için nöbet anında yapılacaklar, ilaç saatleri ve acil başvuru ölçütleri ilk görüşmede yazılı olarak verilir.
Temozolomid Nasıl Kullanılır ve Yan Etkileri
Temozolomid, kan-beyin engelini geçebilen ve ağızdan alınan bir kemoterapi ilacıdır; tümör hücresinin DNA'sına metil grubu ekleyerek hücreyi öldürür. Kapsüller günde bir kez, aç karnına, tercihen akşam yatmadan önce ve bulantı ilacından 30 ila 60 dakika sonra alınır; kapsül açılmaz ya da çiğnenmez. Radyoterapi döneminde hafta sonları dahil her gün, idame döneminde 28 günün ilk beş günü kullanılır. Doz vücut yüzey alanına göre hesaplanır ve kan değerlerine göre ayarlanır.
- Sık yan etkiler
- Bulantı, iştahsızlık, yorgunluk, kabızlık ve hafif saç incelmesi. Bulantı ilaçları (ondansetron gibi) ilaçtan önce düzenli alınır; yorgunluk radyoterapiyle birlikte artar ve tedavi bitince geriler.
- Kan değerlerinde düşme
- Trombosit ve beyaz küre düşüklüğü en önemli yan etkidir; her kür öncesi ve idamede 21. günde kan sayımı yapılır. Trombosit 100 binin altındaysa kür ertelenir. Kadınlarda ve MGMT metilasyonu olanlarda ciddi düşme biraz daha sıktır.
- Lenfosit düşüklüğü ve enfeksiyon
- Radyoterapi dönemindeki uzun süreli kullanım lenfositleri düşürür; bu dönemde Pneumocystis zatürresine karşı koruyucu antibiyotik (trimetoprim-sülfametoksazol) verilmesi kılavuzlarda önerilir. 38 °C ve üzeri ateş aynı gün hekime bildirilir.
- Nadir yan etkiler
- Karaciğer enzim yükselmesi, döküntü ve çok nadiren ikincil kan hastalıkları. Karaciğer testleri idame boyunca izlenir.
Tedavinin ilk üç ayında MR'da tümörün büyümüş gibi görünmesi (psödoprogresyon) sıktır, özellikle MGMT metilasyonu olan hastalarda; bu görüntü gerçek ilerleme değil radyoterapi etkisidir ve tedavi değiştirilmeden bir sonraki MR beklenir. Kemoterapinin genel ilkeleri kemoterapi sayfasında anlatılır.
MGMT Metilasyonu ve IDH Durumu Tedaviyi Nasıl Etkiler
MGMT, temozolomidin DNA'da yaptığı hasarı onaran bir enzimin genidir; genin başlangıç bölgesi metillenmişse enzim üretilmez ve ilaç daha etkili olur. Glioblastomaların yaklaşık yüzde 40 ila 45'inde MGMT metilasyonu vardır; Hegi 2005 çalışmasında metilasyonu olan hastalarda radyoterapi ve temozolomid ile ortanca yaşam süresi 21,7 ay, olmayanlarda 12,7 ay bulunmuştur. Metilasyon olmayan hastalarda temozolomid yine kılavuzlarda standarttır, ancak yararı sınırlıdır ve bu hastalar klinik araştırmalar için öncelikli gruptur; yaşlı hastalarda metilasyon yoksa temozolomid atlanabilir.
IDH mutasyonu, 2021 sınıflamasında glioblastoma tanısını dışlar; IDH-mutant derece 4 astrositom daha genç hastalarda görülür, daha yavaş seyreder ve aynı Stupp protokolüyle tedavi edilir. IDH inhibitörü vorasidenib, 2024'te düşük dereceli (derece 2) IDH-mutant gliomlarda onaylanmıştır (INDIGO çalışması); derece 4 tümörlerde ve glioblastomada yeri yoktur. MGMT ve IDH sonuçları patoloji raporunda yazılır ve ilk görüşmede birlikte okunur.
Nüks Glioblastomada Seçenekler
Glioblastoma standart tedaviden sonra hastaların büyük çoğunluğunda ilk iki yıl içinde geri döner; nükste yaşam süresini uzattığı kanıtlanmış tek bir standart tedavi yoktur ve seçenekler nöroonkoloji tümör kurulunda kişiye göre belirlenir. Tümör ulaşılabilir bir yerdeyse ve genel durum iyiyse ikinci cerrahi belirtileri azaltır ve moleküler testler için yeni doku sağlar; sınırlı bir alanda nükste yeniden radyoterapi düşünülebilir. Ameliyat kararı beyin cerrahisi ile birlikte alınır.
İlaç seçenekleri lomustin (ağızdan alınan, altı haftada bir kullanılan nitrozüre kemoterapisi), bevacizumab ve idame tedavisine yanıt vermiş hastalarda temozolomidin yeniden verilmesidir. Bevacizumab, tümör damarlarını hedefleyen bir antikordur; beyin ödemini ve steroid gereksinimini azaltır, belirtileri düzeltir ve ilerlemeyi geciktirir ancak EORTC 26101 çalışmasında lomustine eklendiğinde yaşam süresini uzatmamıştır; Avrupa'da bu endikasyonda ruhsatı yoktur ve Türkiye'de erişim durumu muayenede konuşulur. Regorafenib, tek bir faz 2 çalışmada (REGOMA) yarar göstermiş ancak sonraki çalışmalarda doğrulanmamıştır; bu nedenle kanıt düzeyi düşüktür.
Kılavuzlar nükste klinik araştırma katılımını ilk seçenek olarak önerir; tümörde hedeflenebilir bir değişiklik (BRAF V600E, NTRK ya da FGFR füzyonu) bulunan az sayıda hastada hedefe yönelik tedavi yalnızca değerlendirme konusu olarak tümör kurulunda ele alınır. İmmünoterapi ve mRNA aşıları glioblastomada araştırma aşamasındadır; faz 3 çalışmalarda yaşam süresini uzatan bir sonuç henüz alınmamıştır. Başka merkezde başlanmış bir plan için ikinci görüş istenebilir.
Tümör Tedavi Alanları (TTFields) Hakkında
Tümör tedavi alanları (TTFields), kafa derisine yapıştırılan elektrotlarla düşük yoğunluklu, değişken elektrik alanı uygulayarak tümör hücresinin bölünmesini bozan taşınabilir bir cihaz tedavisidir. EF-14 çalışmasında idame temozolomide eklendiğinde ortanca yaşam süresini 16 aydan 20,9 aya uzatmıştır ve NCCN ile EANO kılavuzlarında yeni tanı glioblastomada seçenek olarak yer alır. Etkili olması için cihazın günde en az 18 saat takılması gerekir; en sık yan etkisi elektrot altında cilt tahrişidir ve saçın tıraşlı tutulması gerekir.
Cihazın Türkiye'de erişim ve geri ödeme durumu 21.09.2026 itibarıyla sınırlı ve değişkendir; muayenede güncel hâliyle konuşulur. Cihaz standart tedavinin yerine değil, idame temozolomide ek olarak kullanılır.
Genetik ve Moleküler Değerlendirme
Glioblastomada moleküler değerlendirme tanının kendisidir: IDH1 ve IDH2 mutasyonu, MGMT metilasyonu ve gerekirse TERT promotör mutasyonu, EGFR amplifikasyonu ile 7. kromozom kazanımı ve 10. kromozom kaybı patoloji laboratuvarında rutin olarak çalışılır. Bu belirteçler tanıyı ve temozolomidin beklenen yararını belirler; ancak glioblastomada ruhsatlı bir hedefe yönelik ilaç bulunmadığı için sonuç çoğu hastada tedaviyi değiştirmez.
Kapsamlı genomik profilleme (tümör genetik testi) yeni tanıda rutin değildir; nükste, genç hastalarda ve standart tedavinin tükendiği durumlarda BRAF V600E, NTRK, FGFR ve H3 K27M gibi nadir ancak hedeflenebilir değişiklikleri aramak için istenir ve sonuç bir hedef gösterirse olgu moleküler tümör kurulunda tartışılır. Kandan yapılan likit biyopsi (kandan dolaşan tümör DNA'sı analizi) beyin tümörlerinde kan-beyin engeli nedeniyle düşük verimlidir ve rutin kullanılmaz. Testin süreci ve raporun okunması tümör genetik profillemesi sayfasında açıklanır.
Doğuştan taşınan (germline) mutasyonlar glioblastomada seyrektir; Li-Fraumeni sendromu (TP53) ve Lynch sendromu yalnızca 40 yaş altında tanı, ailede birden fazla kanser ya da tümörde çok yüksek mutasyon yükü varsa araştırılır. Test sonucu her zaman tedaviyi değiştirmez.
Sık Sorulan Sorular
GBM nedir?
GBM, glioblastoma multiformenin kısaltmasıdır; beynin destek hücrelerinden (glia) çıkan ve erişkinlerde en sık görülen kötü huylu birincil beyin tümörüdür. WHO 2021 sınıflamasında adı glioblastoma, IDH-wildtype, CNS WHO derece 4 olarak tanımlanır ve multiforme sözcüğü artık resmi adda kullanılmaz. Beyin dokusunun içine sızarak büyüdüğü için cerrahiyle tamamen çıkarılması güçtür; tedavi cerrahi, radyoterapi ve temozolomid kemoterapisinin birleşimidir. Yılda 100 bin kişide yaklaşık üç yeni olgu görülür ve tanı yaşı ortalama 64'tür.
Glioblastoma 4. evre midir?
Glioblastoma, WHO derecelendirmesinde 4. derece (en yüksek derece) beyin tümörüdür; ancak beyin tümörlerinde diğer kanserlerdeki gibi evre 1'den 4'e giden bir evreleme sistemi kullanılmaz. Derece, tümörün mikroskop altındaki büyüme hızını anlatır; evre ise vücutta yayılımı tanımlar. Glioblastoma beyin dışına neredeyse hiç yayılmaz, bu nedenle evre 4 ifadesi tıbben doğru değildir. Hastaların dördüncü evre olarak duyduğu bilgi, tümörün 4. derece olduğu anlamına gelir; tedavi planı bu dereceye ve moleküler bulgulara göre yapılır.
Temozolomid kaç kür verilir?
Temozolomid iki aşamada verilir. Radyoterapi süresince altı hafta boyunca her gün düşük dozda (75 mg/m²) alınır; radyoterapi bittikten dört hafta sonra idame aşaması başlar ve her 28 günlük kürün ilk beş günü daha yüksek dozda (ilk kür 150 mg/m², sonra 200 mg/m²) alınır. Standart idame altı kürdür ve yaklaşık altı ay sürer (Stupp protokolü). Altı kürden uzun kullanımın ek yarar sağladığı gösterilmemiştir; kan değerleri düşerse doz azaltılır ya da kür ertelenir.
Glioblastoma tedavisi ne kadar sürer?
Standart tedavi tanıdan itibaren yaklaşık dokuz ay sürer: cerrahi ya da biyopsiden üç ila beş hafta sonra altı haftalık radyoterapi ile eş zamanlı temozolomid, dört hafta ara, ardından altı kür (altı ay) idame temozolomid. 70 yaş üstü ya da genel durumu düşkün hastalarda radyoterapi üç haftaya kısaltılır ve toplam süre yaklaşık yedi aya iner. Tedavi bittikten sonra iki ila üç ayda bir MR ile takip sürer. Süre yan etkilere ve yanıta göre kişiden kişiye değişir.
MGMT metilasyonu ne demek?
MGMT, DNA'daki kemoterapi hasarını onaran bir enzimi kodlayan gendir. Bu genin başlangıç bölgesine metil grubu eklenmesi (metilasyon) geni susturur; enzim üretilmediği için temozolomidin yaptığı hasar onarılamaz ve ilaç daha etkili olur. Glioblastomaların yaklaşık yüzde 40 ila 45'inde MGMT metilasyonu bulunur ve bu hastalarda temozolomidin yararı belirgin biçimde daha yüksektir (Hegi 2005). Metilasyon olmayan hastalarda temozolomid yine standart tedavinin parçasıdır ancak yararı sınırlıdır; bu hastalar klinik araştırmalar için öncelikli gruptur. Test, tümör dokusunda patoloji laboratuvarında yapılır.
Glioblastoma nüks ederse ne yapılır?
Nükste seçenekler tümörün yeri, hastanın genel durumu ve ilk tedaviden bu yana geçen süreye göre nöroonkoloji tümör kurulunda belirlenir. Tümör ulaşılabilir yerdeyse ikinci ameliyat, sınırlı alanda ise yeniden radyoterapi düşünülür. İlaç seçenekleri lomustin kemoterapisi, beyin ödemini ve belirtileri azaltan bevacizumab ve daha önce yanıt alınmışsa temozolomidin yeniden verilmesidir; regorafenib gibi ilaçların kanıtı sınırlıdır. Nüks glioblastomada yaşam süresini uzattığı kanıtlanmış bir standart bulunmadığı için klinik araştırma katılımı kılavuzlarda ilk sırada önerilir. Karar kişiye özel verilir.
Steroid tedavisi neden verilir?
Steroid (deksametazon), tümörün çevresinde oluşan beyin ödemini azaltarak baş ağrısı, bulantı, güçsüzlük ve bilinç bulanıklığı gibi belirtileri saatler içinde hafifletir; ameliyat öncesi ve radyoterapi sırasında sık kullanılır. Uzun süreli kullanımı kan şekeri yükselmesi, kas erimesi, uyku bozukluğu, enfeksiyon ve kemik erimesi yaptığı için hedef, belirtileri kontrol eden en düşük dozdur ve doz kademeli azaltılarak mümkünse kesilir. İlaç birden kesilmez. Nöbet ilaçları yalnızca nöbet geçirmiş hastalarda verilir; koruyucu amaçla başlanmaz.
Klinik araştırmaya nasıl katılınır?
Klinik araştırmalar, yeni ilaç ya da yöntemlerin denendiği, etik kurul ve Sağlık Bakanlığı onayıyla yürütülen bilimsel çalışmalardır. Glioblastomada özellikle MGMT metilasyonu olmayan ve nüks eden hastalar için önerilir. Türkiye'de ve yurt dışında açık çalışmalar ClinicalTrials.gov üzerinden aranır; uygunluk, tümörün moleküler özelliklerine, genel duruma ve önceki tedavilere bağlı ölçütlerle belirlenir. Hekim uygun bir çalışma varsa hastayı ilgili merkeze yönlendirir; katılım gönüllüdür ve her aşamada bırakılabilir. Belirli bir çalışmaya alınma sözü verilmez; olgu değerlendirme konusu olarak tümör kurulunda ele alınır.
İlgili Sayfalar
Kemoterapi
Sayfayı Açın
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı Açın
Tümör Genetik Profillemesi
Sayfayı Açın
Moleküler Tümör Kurulu
Sayfayı Açın
Değerlendirme Süreci
Sayfayı Açın
İkinci Görüş
Sayfayı Açın
Tedavi Alanları
Sayfayı AçınKaynaklar ve Kılavuzlar
- Weller M ve ark. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(3):170-186. Bağlantı
- European Society for Medical Oncology. ESMO Clinical Practice Guidelines: gliomas (EANO-ESMO), güncel sürüm. Bağlantı
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Central Nervous System Cancers. Bağlantı
- Stupp R ve ark. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996. Bağlantı
- Hegi ME ve ark. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003. Bağlantı
- Stupp R ve ark. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10(5):459-466. Bağlantı
- Louis DN ve ark. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021;23(8):1231-1251. Bağlantı
- Perry JR ve ark. Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med 2017;376:1027-1037. Bağlantı
- Stupp R ve ark. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma (EF-14). JAMA 2017;318(23):2306-2316. Bağlantı
- Wick W ve ark. Lomustine and bevacizumab in progressive glioblastoma (EORTC 26101). N Engl J Med 2017;377:1954-1963. Bağlantı
- Lombardi G ve ark. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA). Lancet Oncol 2019;20(1):110-119. Bağlantı
- Mellinghoff IK ve ark. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO). N Engl J Med 2023;389:589-601. Bağlantı
- U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov, glioblastoma klinik araştırma kayıtları. Bağlantı
- Türk Tıbbi Onkoloji Derneği. Kılavuzlar ve hasta bilgilendirme kaynakları. Bağlantı