Sarkom Tedavisi

Sarkom Nedir ve Türleri

Sarkom, vücudun bağ dokularından (kas, yağ, damar, sinir kılıfı, kemik ve kıkırdak) çıkan kötü huylu tümörlerin ortak adıdır ve organların iç yüzeyinden çıkan karsinomlardan farklı bir kanser ailesidir. Yumuşak doku sarkomları erişkin kanserlerinin yaklaşık yüzde 1'ini, kemik sarkomları yüzde 0,2'sini oluşturur; Avrupa'da yılda 100 bin kişide dört ila beş yeni yumuşak doku sarkomu görülür (ESMO 2021 kılavuzu). Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında 70'ten fazla alt tip tanımlıdır ve alt tip, tedavinin her adımını belirler.

Sarkomlar üç ana grupta ele alınır: kol, bacak, gövde, karın arka duvarı ya da iç organlarda yerleşen yumuşak doku sarkomları; osteosarkom, Ewing sarkomu ve kondrosarkom gibi kemik sarkomları; sindirim kanalı duvarından çıkan ve ayrı bir biyolojisi olan gastrointestinal stromal tümör (GİST). Tıbbi onkolog bu hastalıkta kemoterapi ve hedefe yönelik tedaviyi planlar; cerrahi ortopedik onkoloji ya da genel cerrahi, radyoterapi radyasyon onkolojisi tarafından yapılır ve kararlar sarkom tümör kurulunda birlikte alınır.

Belirtiler ve Tanı: Biyopsi Nerede Yapılmalı

Yumuşak doku sarkomunun en sık belirtisi büyüyen ve çoğunlukla ağrısız bir şişliktir; 5 cm'den büyük, derinde yerleşen, büyümeye devam eden ya da ağrıyan her kitle sarkom açısından değerlendirilir (NCCN kılavuzu). Kemik sarkomlarında geceleri artan ve istirahatle geçmeyen kemik ağrısı, şişlik ve zorlanmadan oluşan kırık görülür. Karın içi ve karın arka duvarı sarkomları uzun süre belirti vermeden çok büyüyebilir; GİST karında dolgunluk, kansızlık ya da sindirim sistemi kanamasıyla ortaya çıkabilir.

Sarkom şüphesinde ilk adım görüntülemedir: kol, bacak ve gövde kitlelerinde manyetik rezonans (MR), karın içi kitlelerde bilgisayarlı tomografi, kemik tümörlerinde düz grafi ve MR çekilir. Tanı için doku gerekir ve bu dokunun nasıl alındığı tedaviyi etkiler. ESMO kılavuzu biyopsinin, tümörü daha sonra çıkaracak cerrahi ekibin planladığı yoldan, kalın iğneyle (kor biyopsi) ve iğne yolunun ameliyatta çıkarılabileceği biçimde yapılmasını önerir; plansız bir açık biyopsi ya da kitlenin "lipom sanılarak" parça parça çıkarılması, tümör hücrelerini çevre dokuya yayabilir ve ikinci, daha geniş bir ameliyat gerektirir.

Patoloji tanısı sarkomda güçtür; alt tip, derece ve moleküler bulguların sarkom deneyimli bir patolog tarafından doğrulanması kılavuzlarda önerilir ve ikinci patoloji görüşü olguların önemli bir bölümünde tanıyı değiştirir. Bu nedenle kılavuzlar sarkom şüphesi olan her hastanın tanıdan itibaren sarkom deneyimli merkezde ya da böyle bir merkezle iş birliğiyle yönetilmesini ister. Raporların değerlendirme adımları değerlendirme süreci sayfasında anlatılır.

Evreleme ve Derece

Sarkomda tedaviyi belirleyen iki ölçüt derece ve evredir. Derece (FNCLCC sistemi, 1'den 3'e) tümörün mikroskop altındaki hücre bölünme hızını, farklılaşmasını ve ölü doku oranını puanlar; derece 3 tümörler hızlı büyür ve metastaz (yayılım) riski yüksektir, derece 1 tümörler yavaş seyreder ve kemoterapiye yanıt vermez. Evre (AJCC 8. baskı) tümörün büyüklüğünü (5, 10 ve 15 cm eşikleri), derinliğini, lenf bezi tutulumunu ve uzak metastazı birleştirir; evre 1 düşük dereceli ve sınırlı, evre 2 ve 3 yüksek dereceli ve büyük, evre 4 metastatik hastalıktır.

Evreleme için toraks bilgisayarlı tomografisi zorunludur, çünkü yumuşak doku sarkomları en sık akciğere yayılır; miksoid liposarkom ve Ewing sarkomu gibi bazı alt tiplerde karın ve kemik taraması ya da PET-BT eklenir. Tümörün büyüklüğü, derecesi, derinliği, alt tipi ve hastanın yaşı birlikte değerlendirilerek nüks riski hesaplanır; ESMO kılavuzunun önerdiği Sarculator gibi araçlar kemoterapi kararında bu riski kullanır. Tedavi seçimi evre, patoloji ve moleküler bulgulara göre hekim tarafından belirlenir.

Alt Tipe Göre Sistemik Tedavi

Lokalize yumuşak doku sarkomunda ana tedavi, tümörün çevresinde sağlam doku bırakılarak yapılan geniş cerrahidir; 5 cm'den büyük, derin ve yüksek dereceli tümörlerde ameliyat öncesi ya da sonrası radyoterapi lokal nüksü azaltır. Kemoterapi bu hastalıkta herkese verilmez; yararı alt tipe ve nüks riskine bağlıdır. Yüksek riskli (derece 3, 5 cm üzeri, derin) kol ve bacak sarkomlarında ameliyat öncesi üç kür doksorubisin ile ifosfamid, ISG-STS 1001 çalışmasında nüksü ve ölümü azaltmıştır; kılavuzlar bu yaklaşımı seçilmiş hastalarda tümör kurulu kararıyla önerir. Ewing sarkomu, osteosarkom ve rabdomyosarkomda ise kemoterapi tedavinin ana parçasıdır.

Metastatik yumuşak doku sarkomunda tedavinin amacı hastalığı kontrol altında tutmak, belirtileri azaltmak ve yaşam kalitesini korumaktır; akciğerde az sayıda metastazı olan seçilmiş hastalarda metastazların cerrahiyle çıkarılması uzun süreli kontrol sağlayabilir. Birinci basamak doksorubisindir; hızlı yanıt gereken ya da ameliyata hazırlanan hastalarda ifosfamid eklenir (EORTC 62012). Sonraki basamaklar alt tipe göre seçilir ve aşağıda özetlenir. Genel ilkeler kemoterapi ve akıllı ilaç tedavisi sayfalarında anlatılır.

Doksorubisin

Metastatik yumuşak doku sarkomunda birinci basamak kemoterapi; üç haftada bir damar yolundan, en fazla altı kür. Kalp kasına toplam doza bağlı zarar verebileceği için ekokardiyografi ile izlenir; saç dökülmesi, bulantı ve kan değerlerinde düşme sık yan etkilerdir.

İfosfamid

Doksorubisine eklenen ya da tek başına kullanılan kemoterapi; sinovyal sarkomda özellikle etkilidir. Mesane hasarını önleyen koruyucu ilaç (mesna) ile birlikte verilir; böbrek işlevi ve bilinç durumu izlenir.

Trabektedin

Liposarkom ve leiomyosarkomda kemoterapi sonrası basamakta kullanılan, 24 saatlik damar infüzyonuyla verilen ilaç; karaciğer enzimleri her kür kontrol edilir. Eribulin de liposarkomda aynı basamakta yaşam süresini uzatmıştır.

Pazopanib

Yağ dokusu kökenli olmayan ileri sarkomlarda kemoterapi sonrası ağızdan alınan hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç); PALETTE çalışmasında ilerlemeyi geciktirmiştir. Tansiyon, karaciğer enzimleri ve tiroid işlevi izlenir.

İmatinib

GİST'te KIT ve PDGFRA proteinlerini hedefleyen ağızdan alınan ilaç; ayrıntısı aşağıdaki bölümde anlatılır. Dermatofibrosarkoma protuberans gibi nadir alt tiplerde de kullanılır.

Erişkin Ewing sarkomu ve osteosarkomu çocukluk çağı protokollerine benzer biçimde tedavi edilir: osteosarkomda ameliyat öncesi ve sonrası metotreksat, doksorubisin ve sisplatin (MAP), Ewing sarkomunda vinkristin, doksorubisin, siklofosfamid ile ifosfamid ve etoposid dönüşümlü olarak dokuz ila 12 ay verilir; cerrahi ya da radyoterapi bu kürlerin arasına yerleştirilir. Bu yoğun tedaviler doğurganlığı etkileyebilir; genç hastalarda sperm ya da yumurta dondurma tedaviye başlamadan görüşülür.

GİST Tedavisi

Gastrointestinal stromal tümör (GİST), sindirim kanalı duvarındaki kas hareketini düzenleyen hücrelerden çıkar; en sık midede (yüzde 60) ve ince bağırsakta (yüzde 30) görülür ve olguların yaklaşık yüzde 80'inde KIT, yüzde 10'unda PDGFRA geninde mutasyon bulunur. Lokalize GİST'te ana tedavi tümörün bütün olarak çıkarılmasıdır; lenf bezi diseksiyonu gerekmez. Nüks riski tümörün büyüklüğü, bölünme sayısı (mitoz) ve yerleşimine göre düşük, orta ya da yüksek olarak sınıflanır ve bu sınıf ilaç kararını belirler.

Yüksek nüks riski taşıyan hastalarda ameliyat sonrası üç yıl imatinib (günde 400 mg, ağızdan) nüksü ve ölümü azaltmıştır (SSG XVIII çalışması); ESMO ve NCCN kılavuzları bu süreyi standart kabul eder ve beş yıla uzatmanın yararı araştırılmaktadır. Büyük ya da organ koruyucu ameliyatı zorlaştıran tümörlerde imatinib ameliyat öncesi altı ila 12 ay verilerek tümör küçültülür. Metastatik ya da çıkarılamayan GİST'te imatinib hastalık ilerleyene kadar sürdürülür; KIT ekzon 9 mutasyonunda doz 800 mg'a çıkarılır, PDGFRA D842V mutasyonunda imatinib etkisizdir ve avapritinib kullanılır.

İmatinibe direnç geliştiğinde sunitinib, ardından regorafenib ve dördüncü basamakta ripretinib sırayla kullanılır; her biri faz 3 çalışmada ilerlemeyi geciktirmiştir. İmatinibin sık yan etkileri göz çevresinde şişlik, kas krampları, ishal, yorgunluk ve kansızlıktır; ilaç yemekle ve bol suyla alınır. Kemoterapi GİST'te etkisizdir ve kullanılmaz. Tedavi öncesi mutasyon analizi kılavuzlarda zorunludur; çünkü mutasyon tipi ilacı ve dozu değiştirir.

Genetik ve Moleküler Değerlendirme

Sarkomda moleküler test, tanının kendisini kesinleştiren araçtır: sinovyal sarkomda SS18-SSX, Ewing sarkomunda EWSR1-FLI1, alveolar rabdomyosarkomda PAX3-FOXO1 füzyonu ve iyi diferansiye liposarkomda MDM2 amplifikasyonu gibi alt tipe özgü değişiklikler patoloji tanısını doğrular ya da düzeltir. Bu füzyonlar FISH, RT-PCR ya da yeni nesil dizileme (NGS) ile aranır ve kılavuzlar tanısı belirsiz her sarkomda moleküler doğrulama ister. GİST'te KIT ve PDGFRA mutasyon analizi tedavi öncesi standarttır.

Kapsamlı genomik profilleme (tümör genetik testi) tanıdan sonra ikinci bir soruya cevap arar: tümörde hedeflenebilir bir değişiklik var mı? NTRK füzyonu taşıyan sarkomlarda (infantil fibrosarkom ve nadir erişkin sarkomları) larotrektinib ya da entrektinib tümör tipinden bağımsız olarak onaylıdır ve yüksek yanıt oranı sağlar; ALK füzyonu inflamatuvar miyofibroblastik tümörde, EZH2 inhibitörü tazemetostat epiteloid sarkomda, gamma-sekretaz inhibitörü nirogasestat desmoid tümörde aynı mantıkla kullanılır. Bu değişiklikler nadirdir ve test sonucu çoğu hastada tedaviyi değiştirmez; ancak standart basamakların tükendiği metastatik hastalıkta arama yapılmadan seçenek tükendi denmez. Testin süreci ve raporun okunması tümör genetik profillemesi sayfasında açıklanır.

Nadir alt tipler, belirsiz patoloji ve standart dışı bulgular moleküler tümör kurulunda tartışılır; klinik araştırmalar ve kılavuz dışı kullanım yalnızca değerlendirme konusu olarak ele alınır. Doğuştan taşınan (germline) mutasyonlar sarkomların küçük bir bölümünde rol oynar; Li-Fraumeni sendromu (TP53), nörofibromatozis tip 1 ve kalıtsal retinoblastoma gibi durumlar genç yaşta tanı ya da ailede kümelenme varsa araştırılır. Başka merkezde konmuş bir tanı ya da başlanmış bir plan için ikinci görüş istenebilir; diğer kanser türleri tedavi alanları sayfasında listelenir.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Sayfalar

Kemoterapi

Sayfayı Açın

Akıllı İlaç Tedavisi

Sayfayı Açın

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Moleküler Tümör Kurulu

Sayfayı Açın

İkinci Görüş

Sayfayı Açın

Değerlendirme Süreci

Sayfayı Açın

Tedavi Alanları

Sayfayı Açın

Kaynaklar ve Kılavuzlar

1. Gronchi A ve ark. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2021;32(11):1348-1365. Bağlantı
2. Casali PG ve ark. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2022;33(1):20-33. Bağlantı
3. Strauss SJ ve ark. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2021;32(12):1520-1536. Bağlantı
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Soft Tissue Sarcoma. Bağlantı
5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors. Bağlantı
6. Judson I ve ark. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced soft-tissue sarcoma (EORTC 62012). Lancet Oncol 2014;15(4):415-423. Bağlantı
7. Gronchi A ve ark. Histotype-tailored neoadjuvant chemotherapy versus standard chemotherapy in patients with high-risk soft-tissue sarcomas (ISG-STS 1001). Lancet Oncol 2017;18(6):812-822. Bağlantı
8. van der Graaf WT ve ark. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE). Lancet 2012;379(9829):1879-1886. Bağlantı
9. Demetri GD ve ark. Efficacy and safety of trabectedin or dacarbazine for metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma. J Clin Oncol 2016;34(8):786-793. Bağlantı
10. Joensuu H ve ark. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor (SSG XVIII). JAMA 2012;307(12):1265-1272. Bağlantı
11. Drilon A ve ark. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739. Bağlantı
12. International Agency for Research on Cancer (WHO). GLOBOCAN 2022, Global Cancer Observatory. Bağlantı
13. Türk Tıbbi Onkoloji Derneği. Kılavuzlar ve hasta bilgilendirme kaynakları. Bağlantı