İmmünoterapi Nasıl Etki Eder
İmmünoterapi, kanser hücresini doğrudan öldürmek yerine bağışıklık sisteminin tümöre karşı harekete geçmesini sağlar. Bağışıklık hücreleri (T lenfositler) normalde kanser hücresini tanıyıp yok edebilir; ancak tümör, PD-L1 gibi proteinlerle T hücresinin "fren" noktasına (PD-1) bağlanarak bu saldırıyı durdurur. Kontrol noktası inhibitörleri bu bağlantıyı keser ve freni kaldırır.
Günümüzde en çok kullanılan immünoterapi ilaçları PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab, nivolumab, semiplimab), PD-L1 inhibitörleri (atezolizumab, durvalumab, avelumab) ve CTLA-4 inhibitörleridir (ipilimumab, tremelimumab). Bunlar damar yolundan verilen monoklonal antikorlardır. LAG-3 inhibitörü relatlimab melanomda nivolumab ile birlikte kullanılan daha yeni bir sınıftır.
Halk arasında "akıllı ilaç" sözü çoğu zaman immünoterapiyi de kapsar; ancak hedefe yönelik tedavi tümör hücresindeki bir gen değişikliğine bağlanırken immünoterapi bağışıklık hücresine etki eder. CAR-T hücre tedavisi ve kanser aşıları da immünoterapi ailesindendir; CAR-T günümüzde lenfoma ve lösemide kullanılır, tedavi amaçlı kanser aşıları ise solid tümörlerde klinik araştırma aşamasındadır.
Hangi Kanserlerde Kullanılır
Kontrol noktası inhibitörleri 2011'de melanomla başlayarak bugün 15'ten fazla kanser türünde ruhsat almıştır; her kanserde hangi evrede, tek başına mı yoksa kemoterapiyle mi verileceği ESMO ve NCCN kılavuzlarında ayrı tanımlıdır. Aşağıdaki tablo sık kullanılan endikasyonları özetler; ayrıntılar ilgili hastalık sayfalarındadır.
| Kanser türü | Kullanım biçimi | Belirleyici test |
|---|---|---|
| Akciğer kanseri (küçük hücreli dışı) | Evre 2 ve 3'te ameliyat çevresinde; ameliyat edilemeyen evre 3'te kemoradyoterapi sonrası bir yıl; metastatikte tek başına ya da kemoterapiyle | PD-L1; sürücü mutasyon (EGFR, ALK) yoksa |
| Akciğer kanseri (küçük hücreli) | Yaygın evrede kemoterapiye eklenir; sınırlı evrede kemoradyoterapi sonrası | Test gerekmez |
| Malign melanom | Evre 2B ve üzerinde ameliyat sonrası bir yıl; metastatikte tek başına ya da ipilimumab veya relatlimab ile | Test gerekmez; BRAF durumu alternatif için bakılır |
| Kolon kanseri | MSI yüksek ya da dMMR metastatik hastalıkta birinci basamak | MSI ya da MMR |
| Üçlü negatif meme kanseri | Erken evrede ameliyat öncesi kemoterapiyle ve sonrası; metastatikte PD-L1 pozitifse kemoterapiyle | PD-L1 (metastatikte) |
| Mide ve yemek borusu kanseri | Metastatik hastalıkta kemoterapiye eklenir | PD-L1 CPS; MSI |
| Böbrek, mesane, baş boyun, karaciğer kanseri | Metastatik hastalıkta birinci basamakta tek başına ya da kombinasyonla | PD-L1 (mesane ve baş boyunda) |
| Rahim ağzı ve endometrium kanseri | Lokal ileri ve metastatik hastalıkta kemoterapi ya da kemoradyoterapiyle | PD-L1 (rahim ağzı); MMR (endometrium) |
| Cilt kanserleri (Merkel, skuamöz hücreli), Hodgkin lenfoma | İleri evre ya da dirençli hastalıkta tek başına | Test gerekmez |
Pankreas kanseri, prostat kanseri ve hormon pozitif meme kanseri gibi bazı tümörlerde immünoterapinin etkisi sınırlıdır ve yalnızca MSI yüksek gibi özel durumlarda kullanılır. Tedavi seçimi evre, patoloji ve moleküler bulgulara göre hekim tarafından belirlenir.
Hangi Testler Gerekir
İmmünoterapiye başlamadan önce kanser türüne göre üç biyobelirteçten biri ya da birkaçı çalışılır; bu testler yanıt ihtimalini öngörür ve bazı kanserlerde geri ödeme şartıdır. Testler biyopsi dokusunda patoloji laboratuvarında yapılır; MSI ve TMB için yeni nesil dizileme (NGS) de kullanılır. Test süreci tümör genetik profillemesi sayfasında anlatılır.
- PD-L1
- Tümör hücrelerinin yüzeyindeki PD-L1 proteininin immünohistokimya ile ölçülmesidir. Akciğer kanserinde tümör hücresi yüzdesi (TPS), mide ve baş boyun kanserinde tümör ve bağışıklık hücrelerini birlikte sayan CPS skoru kullanılır. Akciğer kanserinde TPS yüzde 50 ve üzerinde tek başına immünoterapi yeterli olabilir; düşük ya da negatif sonuçta kemoterapiyle birlikte verilir. PD-L1 negatif olmak immünoterapiyi tümüyle dışlamaz.
- MSI ve MMR
- Mikrosatellit instabilitesi (MSI) ve DNA yanlış eşleşme onarım (MMR) eksikliği, tümörün DNA hatalarını düzeltemediğini gösterir. Bu tümörler çok sayıda mutasyon taşıdığı için immünoterapiye iyi yanıt verir. MSI yüksek metastatik kolon kanserinde pembrolizumab, KEYNOTE-177 çalışmasına göre kemoterapiye göre hastalık kontrol süresini iki katına çıkarmıştır. MSI yüksek sonuç her kanser türünde immünoterapi seçeneği açar.
- TMB
- Tümör mutasyon yükü (TMB), tümör DNA'sındaki mutasyon sayısını megabaz başına ölçer. Yüksek TMB (10 ve üzeri) bazı tümörlerde immünoterapi yanıtını öngörür ve kanser türünden bağımsız pembrolizumab kullanımı için ölçüt olarak kabul edilmiştir. Kanser türüne göre değeri farklıdır; tek başına karar verdirmez.
Bir Hastanın Hikâyesi: KEAP1 ve STK11
Kemoterapi istemeyen ve tanısı geciken bir hastada NGS raporuyla akciğer adeno kanseri tanısına ulaşılıyor; KEAP1 ve STK11 değişikliklerinin immünoterapi yanıtı açısından anlamı anlatılıyor.
Nasıl Uygulanır ve Kaç Kür Sürer
Kontrol noktası inhibitörleri damar yolundan, günübirlik kemoterapi ünitesinde 30 ila 60 dakikalık uygulama ile verilir; hastaneye yatış gerekmez. Uygulama sıklığı ilaca göre iki, üç, dört ya da altı haftada birdir; pembrolizumab üç haftada bir 200 mg ya da altı haftada bir 400 mg, nivolumab iki haftada bir ya da dört haftada bir uygulanır. Her uygulama öncesi kan sayımı, karaciğer, böbrek ve tiroid testleri kontrol edilir.
Tedavinin süresi amaca göre değişir. Ameliyat çevresinde koruyucu amaçla verilen immünoterapi genellikle toplam bir yıl sürer. Metastatik hastalıkta tedavi yanıt sürdükçe devam eder ve büyük çalışmalarda en fazla iki yıl verilmiştir; KEYNOTE-024 ve KEYNOTE-189 çalışmalarında iki yılı tamamlayan hastaların çoğunda yanıt tedavi kesildikten sonra da korunmuştur. İki yıl sonrası için karar, yanıtın niteliğine ve yan etkilere göre hekim tarafından verilir.
İmmünoterapinin etkisi kemoterapiye göre daha geç, çoğunlukla ilk iki ila üç ay içinde görüntülemede görülür. Az sayıda hastada tümör bağışıklık hücrelerinin birikimi nedeniyle önce büyümüş gibi görünür, sonra küçülür; buna psödoprogresyon (yalancı ilerleme) denir ve hastanın genel durumu iyiyse tedaviye devam edilip görüntüleme dört ila sekiz hafta sonra tekrarlanır. Gerçek ilerlemeyi yalancı ilerlemeden ayırmak için iRECIST ölçütleri kullanılır.
Bağışıklık İlişkili Yan Etkiler
İmmünoterapinin yan etkileri, serbest kalan bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara da yönelmesinden kaynaklanır ve her organı etkileyebilir; bu nedenle "bağışıklık ilişkili yan etki" adını alır. ESMO 2022 ve NCCN kılavuzlarına göre PD-1 inhibitörleriyle herhangi bir derecede yan etki hastaların yaklaşık yüzde 70'inde, ciddi (derece 3 ve 4) yan etki yüzde 10 ila 15'inde görülür; ipilimumab ile kombinasyonda ciddi yan etki oranı yüzde 50'nin üzerine çıkar. Çoğu yan etki kortizon ile geri döner; erken haber vermek şiddetini azaltır.
| Organ | Belirti | Ne zaman aynı gün hekime ulaşılır |
|---|---|---|
| Cilt | Kaşıntı, döküntü, vitiligo | Vücudun yüzde 30'undan fazlasını kaplayan döküntü, su toplaması, ağızda yara |
| Bağırsak (kolit) | İshal, karın ağrısı, dışkıda kan | Günde dört ve üzeri ishal, kanlı dışkı, şiddetli karın ağrısı |
| Akciğer (pnömonit) | Kuru öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı | Yeni başlayan ya da artan nefes darlığı; her derecede aynı gün değerlendirme |
| Karaciğer (hepatit) | Çoğunlukla belirtisiz; kan testinde enzim yükselmesi | Sararma, koyu idrar, sağ üst karın ağrısı |
| Tiroid ve hipofiz | Yorgunluk, kilo değişimi, çarpıntı, baş ağrısı | Şiddetli baş ağrısı, görme bozukluğu, aşırı halsizlik ve tansiyon düşmesi |
| Pankreas (tip 1 diyabet) | Aşırı susama, sık idrar, kilo kaybı | Bulantı, kusma, bilinç bulanıklığı (ketoasidoz belirtisi) |
| Kalp (miyokardit) | Göğüs ağrısı, çarpıntı, nefes darlığı | Her belirtide acil servis; nadir ancak ölümcül olabilir |
| Eklem ve kas | Eklem ağrısı, sertlik, kas güçsüzlüğü | Yutma güçlüğü, göz kapağı düşmesi, ilerleyici güçsüzlük |
| Sinir sistemi | Uyuşma, baş ağrısı | Ani güçsüzlük, çift görme, denge kaybı, bilinç değişikliği |
Yan etkiler çoğunlukla ilk üç ay içinde başlar ancak tedavi bittikten aylar sonra da ortaya çıkabilir; bu nedenle takip tedavi sonrasında da sürer. Hafif yan etkilerde tedaviye ara verilir ve gerekirse kortizon başlanır; ciddi yan etkilerde yüksek doz kortizon, yanıt yoksa infliksimab gibi ek ilaçlar kullanılır ve immünoterapi kalıcı olarak kesilir. Tiroid yetmezliği gibi hormon eksiklikleri kalıcı olabilir ve hormon ilacıyla yönetilir; immünoterapi bu durumda sürdürülebilir.
Kısa süreli düşük doz kortizon (bulantı ya da alerji için) immünoterapinin etkisini azaltmaz; ancak tedavi öncesinde uzun süre günde 10 mg üzeri prednizon kullanmak yanıtı düşürebilir. Antibiyotikler bağırsak florasını değiştirdiği için immünoterapinin ilk haftalarında gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılır; enfeksiyon varsa antibiyotik ertelenmez. Otoimmün hastalığı olan hastalarda immünoterapi mümkündür ancak alevlenme riski nedeniyle karar ilgili uzmanla birlikte verilir.
Önemli: Bu sayfadaki bilgiler genel ilkeleri anlatır; hekim muayenesinin ve kişiye özel tedavi planının yerine geçmez. İmmünoterapi alan hastalar acil servise başvurduğunda immünoterapi aldığını mutlaka söyler; çünkü yan etki tedavisi diğer hastalıklardan farklıdır.
Kemoterapi ile Birlikte Kullanım
İmmünoterapi birçok kanserde kemoterapiyle birlikte verilir; kemoterapi tümör hücrelerini parçalayarak bağışıklık sisteminin tanıyacağı antijenleri açığa çıkarır ve iki yöntemin etkisi birbirini tamamlar. KEYNOTE-189 çalışmasında akciğer adenokarsinomunda pembrolizumab ile kemoterapi birlikteliği, tek başına kemoterapiye göre hastalık kontrolünü belirgin biçimde uzatmıştır; KEYNOTE-522 çalışmasında üçlü negatif meme kanserinde ameliyat öncesi kemoterapiye pembrolizumab eklenmesi tam yanıt oranını artırmıştır.
Birlikte kullanımda kemoterapi kürleri genellikle dört ila altı kürle sınırlıdır ve immünoterapi tek başına devam eder. Yan etkiler her iki ilacın toplamıdır; kemoterapiye bağlı kan sayımı düşmesi döneminde ateş acil durumdur. Kemoterapi sayfası kür düzenini ve yan etki zamanlamasını ayrıntılı anlatır.
Bazı kanserlerde immünoterapi hedefe yönelik tedaviyle de birleştirilir: böbrek kanserinde pembrolizumab ile aksitinib ya da lenvatinib, karaciğer kanserinde atezolizumab ile bevasizumab örnektir. EGFR ya da ALK değişikliği olan akciğer kanserinde ise immünoterapi hedefe yönelik tedaviden önce kullanılmaz; bu hastalarda etkisi düşüktür ve ardışık kullanımda yan etki artar.
Geri Ödeme Koşulları
Türkiye'de kontrol noktası inhibitörlerinin geri ödemesi Sosyal Güvenlik Kurumu tarafından Sağlık Uygulama Tebliği'nde tanımlı koşullara göre yapılır; hangi kanserde, hangi evrede, hangi basamakta ve hangi test sonucuyla ödeneceği ilaç bazında yazılıdır ve 2025'te kapsam genişletilmiştir. Geri ödeme için tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu sağlık kurulu raporu düzenlenir; rapora patoloji, PD-L1 ya da MSI sonucu, evreleme görüntülemeleri ve önceki tedavi bilgisi eklenir.
Tebliğde tanımlı olmayan kullanımlar için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'na endikasyon dışı başvuru yapılır; başvuruyu hekim kanıt belgeleriyle hazırlar ve sonuç kurumun değerlendirmesine bağlıdır. Klinik araştırma kapsamında erişim de bir değerlendirme konusudur. Ücret bilgisi hastane tarafından, muayene sonrasında ve kişiye göre verilir; sitede fiyat yayınlanmaz. Ruhsat ve geri ödeme durumu 21.09.2026 itibarıyla güncel hâliyle muayenede konuşulur.
Sık Sorulan Sorular
İmmünoterapi hangi kanserlerde kullanılır?
Kontrol noktası inhibitörleri bugün akciğer kanseri, melanom, böbrek, mesane, baş boyun, mide ve yemek borusu, karaciğer, rahim ağzı, endometrium, üçlü negatif meme kanseri, MSI yüksek kolon kanseri, Merkel hücreli ve skuamöz hücreli cilt kanseri ile Hodgkin lenfomada ruhsatlıdır. Her kanserde hangi evrede ve hangi test sonucuyla verileceği kılavuzlarda ayrı tanımlıdır. Pankreas, prostat ve çoğu meme kanseri gibi bazı tümörlerde ise etkisi sınırlıdır ve standart tedavi değildir.
İmmünoterapi yan etkileri nelerdir?
İmmünoterapinin yan etkileri bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara da yönelmesinden kaynaklanır ve her organı etkileyebilir. En sık görülenler yorgunluk, kaşıntı ve döküntü, tiroid bozukluğu, ishal ve eklem ağrısıdır. Daha seyrek ancak ciddi olanlar pnömonit (akciğer iltihabı), kolit, hepatit, hipofiz iltihabı, tip 1 diyabet ve miyokardittir. ESMO 2022 kılavuzuna göre çoğu yan etki kortizon ile geri döner; erken haber vermek şiddetini azaltır. Yan etkiler tedavi bittikten aylar sonra da ortaya çıkabilir.
İmmünoterapi kaç kür uygulanır?
Kür sayısı tedavi amacına göre belirlenir. Ameliyat çevresinde koruyucu amaçla verilen immünoterapi genellikle toplam bir yıl sürer; evre 3 akciğer kanserinde kemoradyoterapi sonrası bir yıl durvalumab örnektir. Metastatik hastalıkta tedavi yanıt sürdükçe devam eder ve büyük çalışmalarda en fazla iki yıl (35 kür) verilmiştir; iki yıl sonra kesilen hastaların çoğunda yanıt korunur. Üç haftada bir, dört haftada bir ya da altı haftada bir uygulanan düzenler vardır. Süre kişiden kişiye değişir.
İmmünoterapi ile kemoterapi farkı nedir?
Kemoterapi kanser hücresini doğrudan öldürür; immünoterapi ise kanser hücresine değil bağışıklık sisteminin frenlerine bağlanır ve savunma hücrelerinin tümörü tanımasını sağlar. Bu nedenle yan etki profilleri farklıdır: kemoterapide bulantı, saç dökülmesi ve kan sayımı düşmesi öndeyken immünoterapide bağışıklık kaynaklı organ iltihapları görülür. İmmünoterapinin etkisi daha geç başlar ancak yanıt alınan hastalarda daha uzun sürebilir. İki yöntem birçok kanserde birlikte kullanılır; hangisinin verileceğini kanser türü, evre ve biyobelirteç sonuçları belirler.
İmmünoterapi herkeste işe yarar mı?
Hayır; immünoterapi her hastada ve her kanserde etkili değildir. Yanıt oranı kanser türüne ve biyobelirteçlere göre değişir: PD-L1 yüksek akciğer kanseri, MSI yüksek tümörler ve melanomda yanıt sık, PD-L1 negatif ya da düşük tümör mutasyon yüklü kanserlerde daha seyrektir. Aynı kanserde bile bazı hastalarda tümör hiç yanıt vermez. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce PD-L1, MSI ya da TMB testi yapılır ve yanıt iki ila üç ayda bir görüntülemeyle değerlendirilir.
İmmünoterapi sırasında ateş olursa ne yapılmalı?
İmmünoterapi sırasında 38 °C ve üzeri ateş aynı gün hekime bildirilir; nedeni enfeksiyon, ilaca bağlı reaksiyon ya da bağışıklık kaynaklı organ iltihabı olabilir ve bunlar farklı tedavi gerektirir. Kemoterapiyle birlikte alınan hastalarda ateş, kan sayımı düşüklüğüne bağlı acil bir durum olabilir; bu hastalar beklemeden acil servise başvurur. Ateşe nefes darlığı, şiddetli ishal, karın ağrısı, sararma ya da bilinç değişikliği eşlik ediyorsa da acil değerlendirme gerekir. Ateş düşürücü alıp beklemek doğru değildir.
İmmünoterapi ne zaman kesilir?
İmmünoterapi dört durumda kesilir: planlanan süre dolduğunda (adjuvan tedavide bir yıl, metastatik hastalıkta genellikle en fazla iki yıl), görüntülemede hastalığın ilerlediği kesinleştiğinde, ciddi bir bağışıklık kaynaklı yan etki geliştiğinde ya da hasta tedaviyi sürdürmek istemediğinde. Ağır yan etkide (derece 3 ve 4 pnömonit, miyokardit, hepatit) ilaç kalıcı olarak kesilir; hafif yan etkilerde ara verilip düzeldikten sonra devam edilebilir. Kesme kararı ESMO ve NCCN kılavuzlarına göre hekim tarafından verilir.
İlgili Sayfalar
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı Açın
Kemoterapi
Sayfayı Açın
Tümör Genetik Profillemesi
Sayfayı Açın
Akciğer Kanseri Tedavisi
Sayfayı Açın
Malign Melanom
Sayfayı Açın
Üçlü Negatif Meme Kanseri
Sayfayı Açın
Kolon Kanseri
Sayfayı Açın
Tedavi Yöntemleri
Sayfayı AçınKaynaklar ve Kılavuzlar
- Haanen J ve ark. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(12):1217-1238. Bağlantı
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Bağlantı
- Brahmer JR ve ark. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer 2021;9(6):e002435. Bağlantı
- Schneider BJ ve ark. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2021;39(36):4073-4126. Bağlantı
- Reck M ve ark. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-024). N Engl J Med 2016;375:1823-1833. Bağlantı
- Gandhi L ve ark. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189). N Engl J Med 2018;378:2078-2092. Bağlantı
- André T ve ark. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer (KEYNOTE-177). N Engl J Med 2020;383:2207-2218. Bağlantı
- Schmid P ve ark. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer (KEYNOTE-522). N Engl J Med 2020;382:810-821. Bağlantı
- Larkin J ve ark. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma (CheckMate 067). N Engl J Med 2019;381:1535-1546. Bağlantı
- Seymour L ve ark. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017;18(3):e143-e152. Bağlantı
- National Cancer Institute. Immunotherapy to Treat Cancer. Bağlantı
- Türk Tıbbi Onkoloji Derneği. Kılavuzlar ve hasta bilgilendirme kaynakları. Bağlantı
- Sosyal Güvenlik Kurumu. Sağlık Uygulama Tebliği. Bağlantı