Akciğer Kanserinde Biyobelirteç Testi Ne Zaman İstenir?

Akciğer Kanserinde Biyobelirteç Testi Hangi Değişiklikleri Arar

Kılavuzlar, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde belirli genetik değişikliklerin araştırılmasını ister. Bunların her biri, o değişikliğe karşı geliştirilmiş bir ilaçla eşleşir.

Avrupa kılavuzu EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600, NTRK, MET ekzon 14, MET amplifikasyonu, RET, KRAS G12C ve HER2 değişikliklerinin araştırılmasını önerir. Ayrıca PD-L1 düzeyinin ileri evre hastaların tamamında bakılması gerektiğini belirtir; bu ölçüm immünoterapi kararında kullanılır.

Listedeki değişikliklerin ortak özelliği, her birinin bir ilaç kararına bağlanmasıdır. Bir genin panelde yer alması, o gende değişiklik bulunduğunda tedavinin değişebileceği anlamına gelir. Panelde yer almayan genler ise bugün için karar değiştirmeyen genlerdir; bu durum yeni onaylarla birlikte değişir ve liste zaman içinde genişler.

Amerikan patoloji kuruluşlarının ortak kılavuzunda EGFR, ALK ve ROS1 testleri, klinik özelliklerden bağımsız olarak akciğer adenokarsinomlarının tamamında zorunlu tutulur. Diğer genler tek başına test olarak değil, geniş panellerin parçası olarak önerilir. Bu belge 2018 tarihlidir ve RET, MET ekzon 14, NTRK ile KRAS G12C onaylarından öncedir; bu yüzden güncel gen listesi Avrupa kılavuzundan okunmalıdır.

Neden Tek Gen Yerine Panel

Genler tek tek ve sırayla araştırıldığında iki kaynak birlikte tükenir: doku ve zaman. Her test bir kesit alır; birkaç ardışık testten sonra blokta genetik inceleme için yeterli hücre kalmayabilir. Aynı sırada her testin sonuç süresi de toplanır ve tedavi başlangıcı haftalar geriye kayar. Çok genli panel, aynı örnekten tek seferde okuma yaparak bu iki kaybı birlikte önler.

İkinci gerekçe biyolojiktir. Panelde aranan sürücü değişiklikler çoğunlukla aynı tümörde bir arada bulunmaz; biri saptandığında diğerlerinin olasılığı düşer. Hangisinin bulunacağı önceden bilinemediği için bir sıralama kurmak çoğu zaman en az olasılıklı genden başlamak anlamına gelir. Panel bu sıralama sorununu ortadan kaldırır.

Panelin kapsamında bir ayrıntı daha vardır. ALK, ROS1, RET ve NTRK değişiklikleri çoğunlukla füzyon biçiminde ortaya çıkar ve kırılma noktası genin kodlamayan bölgesine düştüğünde DNA paneliyle güvenilir biçimde saptanamaz. Bu nedenle füzyonların RNA düzeyinde de araştırılması gündeme gelir; yöntemin ayrıntısı tümörde RNA analizi yazısında anlatılıyor.

Ne Zaman İstenir

Test, tedaviye başlamadan önce istenir. Bu basit kural pratikte sık atlanıyor ve sonucu ağır oluyor.

Aggarwal ve arkadaşlarının gerçek yaşam verilerini incelediği çalışmada, ileri evre skuamöz olmayan akciğer kanserli hastaların yüzde 20’sinde moleküler sonuçlar birinci basamak tedavi başlarken hazır değildi. Sonuçları zamanında elde olan hastalarda genel sağkalım daha uzun bulundu. Bu gerçek yaşam verisidir ve büyük ölçüde hastaların genel durumundaki farkı yansıtıyor olabilir; aceleyle tedaviye başlanan hastalar zaten daha hızlı kötüleşen hastalardır. Aynı çalışmada doku ve kan testinin birlikte yapılması, sonucun zamanında yetişme olasılığını yaklaşık iki katına çıkardı.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Akciğer Kanserinde Tedavi Öncesi Genetik İnceleme

Tümörün taşıdığı değişikliğin belirlenmesi, ilk basamakta hangi tedavinin seçileceğini doğrudan değiştiriyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Doku mu, Kan mı

İki yöntem birbirinin yerine değil, birbirinin tamamlayıcısı olarak kullanılır. Doku örneği altın standarttır; kan örneği ise hızlıdır ve doku yetersiz olduğunda devreye girer.

Yeni tanı almış 282 hastanın incelendiği NILE çalışmasında kan testi, kılavuzların önerdiği bir biyobelirteci hastaların yüzde 27,3’ünde saptadı; standart doku incelemesi ise yüzde 21,3’ünde. Kan testinin dokuya eklenmesi, biyobelirteç saptanan hasta sayısını 60’tan 89’a çıkardı. Sonuç süresi de kısaldı: ortanca 9 güne karşı 15 gün.

Doku örneğinin yetersiz kalması sanıldığından sık karşılaşılan bir sorundur. İğne biyopsisiyle alınan küçük bir parçada tanı konulabilir, ancak geniş bir genetik panel için yeterli hücre bulunmayabilir. Bu durumda ya işlem tekrarlanır ya da kan testine geçilir. Biyopsi planlanırken hem tanı hem genetik inceleme için yeterli doku alınması, sürecin ilerleyen aşamalarında zaman kazandırır.

Yetersiz doku karşısında izlenecek sıranın ayrıntısı ve örnek yeniden alınmadan hangi yolların denendiği doku biyopsisi yetersizse yazısında anlatılıyor.

Kan testinin en önemli sınırı şudur: doku testinde saptanan biyobelirteçlerin ancak bir bölümünü yakalar. Bu nedenle kılavuzlar açık davranıyor: kan testi negatif çıkan her hastada doku biyopsisi yine de gereklidir. Likit biyopsi yazısında yöntemin mantığı ayrıntılı anlatılıyor.

PD-L1 Neyi Gösterir

PD-L1, tümör hücrelerinin bağışıklık sisteminden saklanmak için kullandığı bir proteindir. Düzeyi yüksek olan hastalarda immünoterapinin tek başına kullanılabilmesi gündeme gelir.

Ölçüm, tümör hücrelerinin ne kadarının boyandığına bakılarak yapılır ve sonuç bir yüzde olarak verilir. Bu yüzdenin yorumu kullanılan boyama kitine ve ilaca göre değişebildiği için rapordaki yöntemin adı da önemlidir. Aynı tümörde farklı zamanlarda yapılan ölçümler birbirinden farklı çıkabilir; bu, testin hatalı olduğu anlamına gelmez, tümörün örneklenen bölgesinin farklı olmasıyla ilgilidir.

PD-L1 düzeyi tek başına bir yanıt güvencesi değildir. Aynı tümörde bulunan ek değişiklikler bağışıklık tedavisine alınan yanıtı etkileyebilir; akciğer adenokarsinomunda bu birlikteliklerin nasıl değerlendirildiği STK11 ve KEAP1 mutasyonu yazısında anlatılıyor.

PD-L1 bir genetik değişiklik değil, boyama yöntemiyle ölçülen bir protein düzeyidir. Bu nedenle genetik panelin içinde değil, ayrı bir inceleme olarak istenir. Sonucu yüzde olarak bildirilir ve tedavi eşikleri bu yüzdeye göre belirlenir.

Erken Evrede de Gerekli mi

Evet. Ameliyat edilebilen hastalarda da biyobelirteç bilgisi, ameliyat sonrası tedavi kararını değiştiriyor.

EGFR mutasyonu taşıyan, ameliyat edilmiş hastalarda osimertinib verilen ADAURA çalışmasında evre 2-3A hastalarda beş yıllık genel sağkalım yüzde 85’e karşı yüzde 73 bulundu. IMpower010 çalışmasında ise ameliyat sonrası atezolizumabın yararı PD-L1 düzeyine göre ayrıştı: PD-L1 yüzde 1 ve üzerinde olan evre 2-3A hastalarda hastalıksız sağkalım belirgin biçimde uzadı.

Erken evrede testin zamanlaması ayrı bir başlıktır. Ameliyat materyali, tanı anındaki iğne biyopsisinden çok daha fazla doku içerir; bu nedenle panelin ameliyat materyalinden çalışılması çoğu zaman daha güvenilir sonuç verir. Sonucun ameliyat sonrası tedavi kararı verilmeden önce elde olması, planın gecikmeden kurulmasını sağlar.

Bu iki sonuç, biyobelirteç testinin yalnızca ileri evrenin konusu olmadığını gösteriyor. Akciğer kanseri sayfasında evrelere göre tedavi yaklaşımı anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Ameliyat Sonrası Tedavi Kararında Genetik Bilgi

Ameliyatla çıkarılan tümörün genetik özellikleri, sonrasında verilecek tedaviyi belirleyen etkenler arasında yer alıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

KRAS Artık Hedeflenebiliyor

Yıllarca hedeflenemez kabul edilen KRAS için durum değişti. KRAS G12C değişikliği taşıyan ve daha önce tedavi görmüş hastalarda sotorasib ile kemoterapinin karşılaştırıldığı faz 3 CodeBreaK 200 çalışmasında ortanca ilerlemesiz sağkalım 5,6 aya karşı 4,5 ay bulundu; yanıt oranı yüzde 28,1’e karşı yüzde 13,2 idi.

Bu örnek, biyobelirteç listesinin neden sabit olmadığını da gösteriyor. On yıl önce yalnızca EGFR ve ALK araştırılıyordu; bugün listede on değişiklik var. Bu nedenle eski bir raporda arananların bugünkü listeyi karşılamadığı durumlar sık görülür ve tedavi değişikliği gündeme geldiğinde testin yenilenmesi gerekebilir.

Kazanımın mutlak büyüklüğü sınırlıdır, ancak bir eşiğin aşıldığını gösterir: KRAS artık test edilmeye değer bir gendir. Bu nedenle panelde yer alır.

Elimizdeki Verinin Sınırları

Kan ve doku testini karşılaştıran çalışmada ölçülen sonuç, biyobelirteç saptama oranı ve sonuç süresidir. Çalışma, kan testiyle yönlendirilen hastaların daha uzun yaşadığını göstermemiştir; gösterdiği şey, iki yöntemin birlikte kullanılmasıyla daha çok hastada hedeflenebilir bir değişiklik bulunduğudur. Bu klinik olarak anlamlı bir bulgudur, ancak sağkalım verisi değildir.

Sonuçların zamanında elde olmasıyla sağkalım arasındaki ilişkiyi bildiren veri ise gerçek yaşam verisidir ve büyük ölçüde hastaların genel durumundaki farkı yansıtıyor olabilir. Bu çekince korunmalıdır; ilişki bir nedensellik olarak sunulamaz.

Ameliyat sonrası tedaviye ilişkin sonuçlar da ait oldukları evre grubuna bağlıdır. Aktarılan beş yıllık genel sağkalım farkı evre 2 ile 3A hastalara aittir ve daha erken evreye taşınamaz. Ameliyat sonrası immünoterapi tarafında ise yararın PD-L1 düzeyine göre ayrışması, kararın belirteç olmadan verilemeyeceğini gösterir.

KRAS G12C örneğinde mutlak kazancın sınırlı olduğu da belirtilmiştir. İlerleme sonrası bir basamakta elde edilen bu fark, ilk basamak için bir sonuç olarak okunamaz. Bu ilaç grubunda direncin nasıl geliştiği KRAS G12C inhibitörü yazısında ele alınıyor.

Süreç Pratikte Nasıl İşler

1. Biyopsi sırasında moleküler inceleme için yeterli doku alınıp alınmadığı patoloji raporunda belirtilir.
2. İstenen testin tek gen mi yoksa panel mi olduğu rapor başlığından okunur.
3. Sonuç süresi ve tedavinin ne zaman başlayacağı, test istenirken birlikte planlanır.
4. Doku yetersizse kan testi istenir; bu, kılavuzların önerdiği sıralamadır.
5. Kan testi negatif çıktığında doku incelemesi yine de yapılır.
6. PD-L1, panelden ayrı bir boyama ile değerlendirilir ve ayrı raporlanır.
7. Raporun bir kopyası hastada kalır; sonraki basamaklarda yeniden gerekir.

Görüşmede sorulacak sorular kısadır: panel hangi genleri kapsıyor, füzyonlar RNA düzeyinde de arandı mı, PD-L1 ayrıca bakıldı mı, sonuç ne zaman çıkacak ve tedavi bu sonucu bekleyecek mi. Bu beş sorunun cevabı, akciğer kanserinde biyobelirteç testi sürecinin neresinde olunduğunu gösterir.

Bu sorular, sürecin takibini kolaylaştırır. Tümör genetik profillemesi sayfasında testlerin kapsamı anlatılıyor.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Likit Biyopsi Nedir, Hangi Durumlarda Yapılır?

Sayfayı Açın

NGS Raporu Nasıl Okunur?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Akciğer Kanseri

Sayfayı Açın

Akıllı İlaç Tedavisi

Sayfayı Açın

İmmünoterapi

Sayfayı Açın

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J ve ark. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(4):339-357. Bağlantı
2. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J ve ark. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(4):358-376. Bağlantı
3. Zer A, Ahn MJ, Barlesi F ve ark. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2025;36(11):1245-1262. Bağlantı
4. Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A ve ark. Recommendations for the use of next-generation sequencing for patients with advanced cancer in 2024: ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2024;35(7):588-606. Bağlantı
5. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL ve ark. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: CAP/IASLC/AMP Guideline. Arch Pathol Lab Med 2018;142(3):321-346. Bağlantı
6. Wu YL, Tsuboi M, He J ve ark. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (ADAURA). N Engl J Med 2020;383(18):1711-1723. Bağlantı
7. Tsuboi M, Herbst RS, John T ve ark. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med 2023;389(2):137-147. Bağlantı
8. Leighl NB, Page RD, Raymond VM ve ark. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NILE). Clin Cancer Res 2019;25(15):4691-4700. Bağlantı
9. Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV ve ark. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the IASLC. J Thorac Oncol 2021;16(10):1647-1662. Bağlantı
10. Aggarwal C, Marmarelis ME, Hwang WT ve ark. Association Between Availability of Molecular Genotyping Results and Overall Survival in Patients With Advanced Nonsquamous NSCLC. JCO Precis Oncol 2023;7:e2300191. Bağlantı
11. de Langen AJ, Johnson ML, Mazières J ve ark. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401(10378):733-746. Bağlantı
12. Felip E, Altorki N, Zhou C ve ark. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010). Lancet 2021;398(10308):1344-1357. Bağlantı