Doku Biyopsisi Yetersiz Kaldığında Ne Olur
İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde moleküler tanının başlangıç noktası tümör dokusudur. Patolojik tanı konduktan sonra EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET ve KRAS gibi sürücü değişikliklerin aranması tedavi seçimini doğrudan belirler. Sorun, alınan örneğin her zaman bu analizlere yetmemesidir.
Örnek yetersizliğinin birkaç nedeni olabilir: iğne biyopsisiyle elde edilen doku miktarının az kalması, örnekteki tümör hücre oranının düşük olması, DNA ya da RNA’nın dizileme için yeterli nitelikte çıkmaması. Bunların yanında tümörün yerleşimi yeni bir girişimi riskli kılabilir ya da hastanın genel durumu işleme uygun olmayabilir.
Bu noktada klinik soru nettir: yeni bir girişim planlanmıyorsa moleküler profil nasıl çıkarılacak? Plazmada dolaşan tümör DNA’sı, yani ctDNA, burada bir yol sunar. Yöntemin genel çerçevesi likit biyopsi nedir yazısında, testin tam olarak ne ölçtüğü ise ctDNA testi nedir yazısında anlatılıyor.
Doku biyopsisi yetersiz kaldığında plazmaya geçilmesi yaygın bir uygulamadır. Bu yazının konusu, bu geçişin hangi kanıta dayandığı ve nerede durduğudur. Elde edilen sonucun gücü, aranan değişikliğin tipine ve hastalığın yayılım yüküne göre belirgin biçimde değişir.
Likit Biyopsi mi, Doku Biyopsisi mi
Kandan yapılan testin doku analizinin yerini alıp almadığı ve hangi durumda hangisinin seçildiği anlatılıyor.
LC-SCRUM-Liquid Çalışması Ne Gösterdi
LC-SCRUM-Liquid, ileriye dönük ve büyük ölçekli bir uyum çalışmasıdır. Çalışmaya 1.112 hasta alındı; eşleştirilmiş kan ve doku örneği bulunan hasta sayısı 1.062’dir ve aşağıdaki saptama oranları bu eşleştirilmiş gruba aittir. Oranların hangi hasta kümesinden geldiğini belirtmek, sonucun doğru okunması için gereklidir.
Onkojenik bir değişiklik plazma ile hastaların yüzde 42,8’inde, doku ile yüzde 50,5’inde saptandı. Yani plazma dizilemesi, dokunun yakaladığı değişikliklerin bir bölümünü kaçırdı. Fark yaklaşık sekiz puandır ve bu fark hastaların tedavi seçeneğinin belirlenip belirlenememesine karşılık gelir.
Çalışmanın kendi sonucu burada önemlidir ve sıkça yanlış aktarılır. Yazarlar plazmanın dokuyu tamamladığı sonucuna varmadı. Vardıkları sonuç şudur: plazma testi, DNA ve RNA yetersizliği nedeniyle doku analizi yapılamadığında yalnızca bir seçenek olabilir. Bu, tamamlayıcı bir test tanımı değil, yedek bir yol tanımıdır.
Çalışmadan çıkan olumlu bir bulgu da var. Plazmada değişiklik saptanan ancak dokuda saptanmayan hastalarda genotipe uygun tedavi verildiğinde yanıt oranı yüzde 85, ortanca ilerlemesiz sağkalım 12,7 ay bulundu. Yani plazmanın yakaladığı ve dokunun kaçırdığı değişiklikler klinik olarak gerçektir; teknik bir gürültü değildir.
Raporlarınızı Değerlendirme İçin Gönderin
Patoloji, görüntüleme ve kan sonuçlarınızı WhatsApp’tan iletebilir ya da e-posta ile gönderebilirsiniz. Belgeler görüşme öncesinde incelenir.
Mutasyonlarda ve Füzyonlarda Uyum Aynı Değil
Tek bir saptama oranı aktarmak yanıltıcı olur, çünkü doku ile uyum, aranan değişikliğin tipine göre belirgin biçimde farklılaşır. Bu ayrım, plazma sonucunun klinikte nasıl kullanılacağını belirleyen asıl bilgidir.
Nokta mutasyonlarında doku ile uyum yüzde 77 bulundu: EGFR için yüzde 78, KRAS için yüzde 75, BRAF için yüzde 85, HER2 için yüzde 72. Bu düzey, plazmanın mutasyon aramada kullanılabilir olduğunu gösterir. Mutasyon arayan bir hastada plazma sonucu, doku yoksa makul bir temel sağlar.
Füzyonlar ve MET 14. ekzon atlanması için aynı uyum yüzde 47’ye düşer: ALK için yüzde 46, RET için yüzde 57, MET 14. ekzon atlanması için yüzde 66 ve ROS1 için yalnızca yüzde 18. ROS1 için yüzde 18’lik bir uyum, negatif bir plazma sonucunun bu gen açısından neredeyse bilgi taşımadığı anlamına gelir.
| Değişiklik | Uyum | Not |
|---|---|---|
| Mutasyonlar (genel) | yüzde 77 | Plazma kullanılabilir düzeyde |
| EGFR mutasyonu | yüzde 78 | Mutasyon grubunun üst bandı |
| KRAS mutasyonu | yüzde 75 | Mutasyon grubuyla uyumlu |
| BRAF mutasyonu | yüzde 85 | En yüksek uyum |
| HER2 mutasyonu | yüzde 72 | Mutasyon grubunun alt bandı |
| Füzyonlar ve MET 14. ekzon | yüzde 47 | Negatif sonuç dışlayıcı değil |
| ALK füzyonu | yüzde 46 | Doku doğrulaması gerekir |
| RET füzyonu | yüzde 57 | Doku doğrulaması gerekir |
| MET 14. ekzon atlanması | yüzde 66 | Doku doğrulaması önerilir |
| ROS1 füzyonu | yüzde 18 | Negatif plazma sonucu bilgi taşımaz |
Önemli: Yüzde 42,8’lik saptama oranını bu ayrım olmadan aktarmak sonucu olduğundan güçlü gösterir. Füzyon aranan bir hastada negatif plazma sonucu, füzyon yok anlamına gelmez.
Bu farkın teknik bir nedeni vardır. Nokta mutasyonu, DNA üzerinde tek bir konumda aranır ve düşük miktarda şablonla bile saptanabilir. Füzyon ise iki genin birleşme noktasının yakalanmasını gerektirir; dolaşımdaki DNA parçaları kısa olduğu için bu birleşme noktası sıklıkla parçanın dışında kalır. Dokuda RNA düzeyinde yapılan analiz bu sınırı taşımaz. Konu tümörde RNA analizi yazısında ayrıntılı ele alınıyor.
Tümör Yükü Saptanabilirliği Nasıl Etkiliyor
Plazmada değişiklik saptanıp saptanmamasını belirleyen etkenlerden biri, dolaşıma salınan tümör DNA miktarıdır. Haseltine ve arkadaşlarının çalışması bu ilişkiyi tümör hacmi üzerinden ölçtü ve düşük yüklü hastalıkta plazma testinin neden boş dönebileceğini gösterdi.
Çalışmanın kapsamını doğru aktarmak gerekiyor. Bu çalışma radyoterapi sırasında yapılmamıştır. Hastalar evre III ve IV hastalığa sahipti ve plazma örneğinin alındığı anda henüz tedavi almamışlardı. Tümör hacimleri radyasyon onkolojisi yazılımında çizildiği için çalışma zaman zaman bir radyoterapi çalışması gibi aktarılmaktadır; değildir.
Çalışma tek merkezlidir ve 459 hastanın alındığı seriden son çözümlemeye yalnızca 110 hasta girmiştir. Yani küçük ölçekli bir çalışmadır; geniş bir seri değildir. Bu, bulgunun yönünü değersizleştirmez ama ondan kesin bir eşik türetilmesini engeller.
Bulgular şöyledir: plazmada mutasyon saptanma olasılığı, toplam tümör hacmi arttıkça istatistiksel olarak anlamlı biçimde yükselmiştir. Veriden türetilen en iyi kesim noktası 64,7 mL, yuvarlanmış hâliyle 65 mL bulundu; bu eşiğin üzerinde çok değişkenli olasılık oranı 4,30 olarak bildirildi.
Kemik metastazı da saptanabilirlikle bağımsız biçimde ilişkili bulundu; çok değişkenli olasılık oranı 2,68 olarak bildirildi. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak sınırdadır, çünkü güven aralığının alt sınırı 1,06’dır. Yani ilişkinin yönü olumlu görünmekle birlikte, güç bakımından zayıf bir bulgudur.
Önemli: 65 mL’lik kesim noktası dış bir seride doğrulanmamıştır ve hiçbir kılavuzda yer almaz; bir klinik karar eşiği değildir. Bu bulgunun değeri, düşük tümör yükünde plazma testinin neden yanlış negatif çıkabileceğini açıklamasıdır.
Kılavuzlar Doku Biyopsisi İçin Ne Diyor
IASLC uzlaşı belgesi, yeni tanı almış ileri evre hastalıkta plazma ctDNA’yı geçerli bir genotipleme yöntemi olarak kabul eder. Tanı anında plazmayla başlanması kabul edilebilir bir yaklaşımdır. Burada amaç, tedaviye başlama süresini kısaltmak ve doku sonucunu beklerken zaman kaybetmemektir.
Hedefe yönelik bir ilaç sonrasında gelişen edinsel dirençte durum farklıdır: bu aşamada plazmayla başlanması tercih edilen yoldur. Plazma bilgi vermezse doku biyopsisi yinelenir. Direncin nasıl geliştiği akıllı ilaç direnci yazısında anlatılıyor.
ESMO’nun onkogen bağımlı metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri kılavuzu bu alanda en açık cümleyi kurar: hücre dışı DNA sürücü ve direnç mutasyonlarının araştırılmasında kullanılabilir, ancak kan testi negatif gelen tüm hastalar yine doku biyopsisi gerektirir. Bu cümle, plazmanın dokunun yerine geçmediğini doğrudan söyler.
ESMO’nun ctDNA önerileri ayrıca amplifikasyon ve füzyon saptamanın ctDNA testleriyle yetersiz kaldığını belirtir ve bu analizlerin mümkün olduğunda dokuda yinelenmesini ister. Bu öneri, LC-SCRUM-Liquid’in füzyon uyum verisiyle birebir örtüşmektedir.
İki noktayı açıkça söylemek gerekiyor. 2025 ya da 2026 tarihli bir ESMO ya da IASLC likit biyopsi kılavuzu yoktur; bu alanda atıf verilebilecek belgeler IASLC uzlaşı metni ile ESMO’nun ctDNA ve onkogen bağımlı hastalık kılavuzlarıdır. NCCN belgelerine ait belirli bir ifade de bu yazıda aktarılmıyor, çünkü bu belgeler ücretli erişimdedir ve doğrulanmamıştır.
Patoloji Raporu Tek Başına Yetmediğinde
Patoloji raporunun tedavi kararı için yetersiz kaldığı durumlarda hangi ek analizlerin istendiği anlatılıyor.
Negatif Plazma Sonucu Ne Anlama Gelir
Plazma testinde değişiklik saptanmaması iki ayrı durumu kapsar: tümörde gerçekten böyle bir değişiklik olmaması ya da değişikliğin var olup testle yakalanmaması. Test bu ikisini birbirinden ayırmaz. Bu nedenle negatif sonuç bir dışlama değildir.
- Dolaşıma salınan tümör DNA miktarı düşükse değişiklik gözden kaçabilir; düşük hacimli hastalıkta bu olasılık yükselir.
- Füzyonlar ve MET 14. ekzon atlanması, dolaşımdaki kısa DNA parçalarında yapısal olarak daha güç yakalanır.
- ROS1 gibi uyumun çok düşük olduğu hedeflerde negatif sonuç karar için kullanılamaz.
- Amplifikasyonlar plazma testlerinde yetersiz saptanır; ESMO bu analizlerin dokuda yinelenmesini önerir.
- Her kılavuzda ortak olan kural tektir: negatif plazma sonucunda dokuya dönülür.
Bu nedenle plazma testi, doku biyopsisi yetersiz kaldığında tek başına bir sonuç belgesi gibi okunamaz. Pozitif bir sonuç tedaviye yön verir; negatif bir sonuç yalnızca bilgi yokluğu anlamına gelir. Bu asimetri, testin klinikteki yerini belirleyen temel noktadır.
Bir ayrıntı daha önemlidir. Hiçbir kılavuz, doku yetersiz olduğu için plazmanın dokunun yerini aldığını söylemez. Kılavuzların söylediği, doku yokken plazmanın denenebileceği ve negatif sonuçta dokuya dönmek üzere yeniden girişim planlanacağıdır. Yeni bir girişim gerçekten mümkün değilse bu durum hasta ile açıkça konuşulur.
Pratikte Karar Nasıl Veriliyor
Doku biyopsisi yetersiz kalan bir hastada izlenen sıra, aranan hedefin tipine ve yeni girişimin yapılabilirliğine göre kurulur. Aşağıdaki adımlar yukarıda aktarılan kanıta dayanır.
- Patoloji raporu ve dizileme raporu birlikte incelenir; örneğin hangi aşamada yetersiz kaldığı belirlenir.
- Hastanın genel durumu ve tümörün yerleşimi, yeni bir doku biyopsisinin yapılabilirliği açısından değerlendirilir.
- Yeni girişim planlanamıyorsa plazma ctDNA istenir ve sonucun tipe göre farklı güvenilirlikte olduğu baştan not edilir.
- Plazmada sürücü değişiklik saptanırsa hedefe yönelik tedavi başlanabilir; LC-SCRUM-Liquid bu hastalarda yüzde 85 yanıt oranı bildirmiştir.
- Plazma negatifse sonuç dışlayıcı sayılmaz; füzyon ve amplifikasyon aranıyorsa doku analizi için yeniden girişim gündeme alınır.
- Tüm bulgular moleküler tümör kurulunda birlikte değerlendirilir ve karar tek bir teste bağlanmaz.
Kararın hangi kurulda ve hangi verilerle alındığı moleküler tümör kurulu ve değerlendirme süreci sayfalarında anlatılıyor. Akciğer kanserinde hangi biyobelirteçlerin arandığı akciğer kanserinde biyobelirteç testi yazısında, hastalığın genel tedavi çerçevesi ise akciğer kanseri sayfasında ele alınıyor.
Özetle plazma ctDNA, doku biyopsisi yetersiz kaldığında moleküler tanıya ulaşmanın gerçek bir yoludur ve pozitif sonuç verdiğinde tedaviye yön verir. Buna karşılık dokunun yerini almaz: füzyonlarda uyum düşüktür, negatif sonuç dışlayıcı değildir ve her kılavuzun kuralı negatif plazmada dokuya dönmektir.
Raporlarınızı Değerlendirme İçin Gönderin
Patoloji, görüntüleme ve kan sonuçlarınızı WhatsApp’tan iletebilir ya da e-posta ile gönderebilirsiniz. Belgeler görüşme öncesinde incelenir.
Sık Sorulan Sorular
Doku biyopsisi yetersiz çıktığında ne yapılır?
Önce örneğin hangi aşamada yetersiz kaldığı belirlenir. Yeni bir girişim yapılabilirse doku biyopsisi yinelenir. Girişim planlanamıyorsa plazma ctDNA testi istenir; sonucun değişiklik tipine göre farklı güvenilirlikte olduğu baştan hesaba katılır.
Plazma ctDNA doku biyopsisinin yerine geçer mi?
Geçmez. LC-SCRUM-Liquid çalışmasının kendi sonucu, plazmanın yalnızca DNA ve RNA yetersizliği nedeniyle doku analizi yapılamadığında bir seçenek olabileceğidir. ESMO kılavuzu da kan testi negatif gelen tüm hastaların yine doku biyopsisi gerektirdiğini belirtir.
Plazma ile doku arasındaki uyum ne kadar?
Değişikliğin tipine göre değişir. Nokta mutasyonlarında uyum yüzde 77’dir: EGFR yüzde 78, KRAS yüzde 75, BRAF yüzde 85, HER2 yüzde 72. Füzyonlar ve MET 14. ekzon atlanmasında uyum yüzde 47’ye düşer; ROS1 için yalnızca yüzde 18’dir.
Negatif plazma sonucu hedef yok demek mi?
Hayır. Negatif sonuç, değişikliğin olmaması ya da var olup yakalanmaması anlamına gelir; test bu ikisini ayırmaz. Özellikle ROS1 ve ALK gibi füzyon hedeflerinde negatif plazma sonucu dışlayıcı değildir ve dokuya dönülmesi gerekir.
Tümör yükü plazma sonucunu etkiler mi?
Etkiler. Tek merkezli ve 110 hastalık bir çalışmada plazmada mutasyon saptanma olasılığı tümör hacmiyle birlikte anlamlı biçimde yükselmiştir; veriden türetilen 65 mL eşiğinin üzerinde olasılık oranı 4,30 bulunmuştur. Bu eşik dış bir seride doğrulanmamıştır ve bir karar eşiği değildir.
Plazmada saptanıp dokuda görülmeyen değişiklik gerçek midir?
LC-SCRUM-Liquid’de bu hastalara genotipe uygun tedavi verildiğinde yanıt oranı yüzde 85, ortanca ilerlemesiz sağkalım 12,7 ay bulundu. Yani bu değişiklikler klinik olarak gerçektir ve tedaviye yanıt vermektedir.
Dirençte hangi testle başlanır?
Hedefe yönelik bir ilaç sonrasında gelişen edinsel dirençte IASLC uzlaşı belgesi plazmayla başlanmasını tercih eder. Plazma bilgi vermezse doku biyopsisi yinelenir. Yeni tanı anında ise plazmayla başlanması kabul edilebilir bir yaklaşımdır.
İlgili Yazılar
İlgili Sayfalar
Akciğer Kanseri
Sayfayı Açın
Tümör Genetik Profillemesi
Sayfayı Açın
Moleküler Tümör Kurulu
Sayfayı Açın
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı AçınKaynaklar
- Sugimoto A, Matsumoto S, Udagawa H ve ark. A Large-Scale Prospective Concordance Study of Plasma- and Tissue-Based Next-Generation Targeted Sequencing for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (LC-SCRUM-Liquid). Clin Cancer Res 2023;29(8):1506-1514. Bağlantı
- Haseltine JM, Offin M, Flynn JR ve ark. Tumor volume as a predictor of cell free DNA mutation detection in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2022;11(8):1578-1590. Bağlantı
- Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV ve ark. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the IASLC. J Thorac Oncol 2021;16(10):1647-1662. Bağlantı
- Pascual J, Attard G, Bidard FC ve ark. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer. Ann Oncol 2022;33(8):750-768. Bağlantı
- Hendriks LE, Kerr KM, Menis J ve ark. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(4):339-357. Bağlantı