KRAS G12C İnhibitörü Pankreas Kanserinde Nerede Duruyor

RAS Ailesi ve Gerçek Sıklıklar

RAS genleri, hücre yüzeyinden gelen büyüme uyarılarını hücre içine taşıyan anahtar proteinleri kodlar. Ailede üç gen bulunur: KRAS, NRAS ve HRAS. Standart başvuru kaynağına göre kanser hastalarının yaklaşık yüzde 19’u bir RAS mutasyonu taşır ve RAS mutant kanserlerin yüzde 75’i KRAS kaynaklıdır. Kalan bölüm NRAS için yüzde 17, HRAS için yüzde 7’dir.

Tümör tiplerine göre sıklıklar sıkça abartılarak aktarılır, bu nedenle burada aralıkların doğru bandı verilmektedir. Akciğer kanserinde her üç hastadan birinde KRAS mutasyonu bulunduğu söylemi fazla yüksektir.

• Akciğer: küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin kabaca dörtte birinde KRAS mutasyonu görülür; akciğer adenokarsinomlarında bu oran yaklaşık üçte bire çıkar. Skuamöz ve küçük hücreli hastalıkta KRAS seyrektir.
• Kolorektal: oran kabaca yüzde 35 ile 45 arasındadır ve ileri evre metastatik serilerde yüzde 50’ye yaklaşır. İkide bir söyleminin kaynağı, KRAS ile NRAS birlikte yani RAS bütünündeki yüzde 50 dolayındaki orandır.
• Pankreas: yayınlarda yüzde 90 ile 98 arasında bildirilir. Bazı veri kümelerinde yüzde 70 ile 75 gibi daha düşük değerler görülür; bunun nedeni mutasyon taşımayan stromal fibroblastların örneği seyreltmesidir. On hastada dokuz söylemi savunulabilir bir ifadedir.

Pankreas kanserinde KRAS mutasyonunun yeri pankreas kanserinde KRAS mutasyonu yazısında ayrıntılı ele alınıyor. Hastalığın genel tedavi çerçevesi ise pankreas kanseri sayfasında anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Pankreas Kanserinde KRAS ve Hap Tedavisi

Pankreas kanserinde KRAS mutasyonunun ne anlama geldiği ve ağızdan alınan tedavilerin durumu anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

KRAS Neden Açık Kalıyor

KRAS proteini iki durum arasında gidip gelir. GTP bağlı durumda etkindir ve sinyali iletir; GTP’yi parçalayıp GDP bağlı duruma geçtiğinde etkinliği söner. Normal hücrede bu geçiş hızlı ve düzenlidir. Mutasyonlar bu söndürme adımını bozarak proteini etkin durumda kilitler.

Bozulmanın biçimi mutasyonun konumuna göre değişir ve bu iki ayrı mekanizmayı tek cümlede birleştirmek yanlış olur. 12. ve 13. kodondaki mutasyonlar, GAP proteininin yürüttüğü parçalanmayı engeller: GAP’ın arginin parmağı denen yapısının yerleşmesine fiziksel olarak set çeker.

61. kodondaki mutasyonlar ise parçalanmanın kendi iç makinesini bozar. Bu konumdaki aminoasit, saldıran su molekülünü doğru konuma yerleştirme görevini taşır; bu görev ortadan kalktığında protein GAP’tan bağımsız olarak kusurlu hâle gelir. Yani 12. ve 13. kodon mutasyonları dış düzenleyiciyi devre dışı bırakır, 61. kodon mutasyonları iç tepkimeyi bozar.

Her iki yol da aynı sonuca çıkar: KRAS etkin durumda kalır ve altındaki yolaklar sürekli uyarılır. Bunların başında MAPK yolağı ile PI3K, AKT ve mTOR üzerinden ilerleyen yolak gelir. Hücreye kesintisiz çoğalma komutu bu yolaklar üzerinden verilir.

KRAS’ın yıllarca ilaç geliştirilemeyen bir hedef sayılmasının nedeni, protein yüzeyinde ilaç bağlanacak uygun bir cep bulunmamasıydı. Bu çerçeve artık geçerliliğini yitirmiştir; onaylanmış ilaçlar vardır. Sürücü değişikliklerin genel mantığı sürücü mutasyon nedir yazısında anlatılıyor.

KRAS G12C İnhibitörü Hangi Tümörlerde Onaylı

Allel seçici iki ilaç geliştirilmiş durumdadır: sotorasib ve adagrasib. İkisi de yalnızca G12C değişikliğine bağlanır; diğer KRAS varyantlarında etkili değildir.

Her iki ilaç da KRAS G12C mutasyonu taşıyan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde, en az bir sistemik tedavi sonrasında kullanılmak üzere onaylıdır. Burada bir çekinceyi belirtmek gerekiyor: akciğer kullanımı hâlâ hızlandırılmış onay statüsündedir.

Kolorektal kanserde her iki ilaç da bir EGFR antikoruyla birlikte onay almıştır. Sotorasib panitumumab ile Ocak 2025’te, adagrasib setuksimab ile Haziran 2024’te onaylandı. Tek başına kullanımın bu tümörde yetersiz kaldığı bilinmektedir; bu nedenle onaylar birliktelik üzerinedir.

Pankreas kanserinde ise ne sotorasib ne de adagrasib onaylıdır. Bu, denenmedikleri anlamına gelmez; aşağıda aktarıldığı üzere denenmişlerdir, ancak onaya dönüşen bir sonuç elde edilmemiştir. Hedefe yönelik ilaçların genel kullanım mantığı akıllı ilaç tedavisi sayfasında ele alınıyor.

Pankreas Kanserinde G12C Ne Kadar Sık

Pankreas kanserinde KRAS mutasyonu neredeyse kuraldır, ancak G12C bu tümörde seyrek bir varyanttır: olguların yalnızca yüzde 1 dolayında görülür. Baskın varyantlar G12D, G12V ve G12R’dir. Yani bu tümörde en sık rastlanan değişiklik, allel seçici ilacın bağlandığı değişiklik değildir.

Buna karşın G12C taşıyan hastalarda veri üretilmiştir. Sotorasib, daha önce tedavi görmüş 38 hastada denendi: yanıt oranı yüzde 21, ortanca ilerlemesiz sağkalım 4,0 ay, ortanca genel sağkalım 6,9 ay bulundu. Bu, bu alandaki en sağlam tek merkezli olmayan veridir.

Adagrasib ise bir sepet çalışmasının pankreas kolunda denendi ve 21 hastanın 7’sinde yanıt alındı; bu yüzde 33,3’e karşılık gelir. Bu sayının 38 hastalık kendine özgü çalışmayla aynı güçte okunmaması gerekir: bir sepet çalışmasının alt grubudur ve hasta sayısı küçüktür.

Aynı ilaç sınıfına ait bazı pankreas sayıları ikincil kaynaklarda dolaşmaktadır. Birincil kaynağa indirilemediği için bu yazıda CodeBreaK 101 çalışmasına ait hiçbir pankreas sayısı aktarılmıyor. Bir mutasyonun bulunmasının her zaman kullanılabilir bir ilaç anlamına gelmediği NGS raporu nasıl okunur yazısında da ele alınıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Mutasyon Bulunması Tedavi Var Demek Değildir

Genetik raporda bir değişiklik saptanmasının neden her zaman kullanılabilir bir ilaca karşılık gelmediği anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Pankreas Kanserinde Onay Alan İlaç

Bu alandaki asıl gelişme allel seçici ilaçlardan değil, farklı bir yaklaşımdan geldi. Daraksonrasib, ticari adıyla RASONQUE, 26 Ağustos 2026’da metastatik pankreas adenokarsinomunda onay aldı. Onay, en az bir sistemik tedavi almış ya da çok ilaçlı sistemik tedaviye uygun olmayan yetişkin hastaları kapsıyor.

İki noktayı kesin biçimde ayırmak gerekiyor. Birincisi, daraksonrasib allel seçici bir G12C inhibitörü değildir; pan-RAS(ON) özellikli, çoklu seçici bir inhibitördür. İkincisi, onaylanan kullanım hiçbir mutasyon koşulu taşımamaktadır; ilaç RAS mutant pankreas kanseri için onaylanmış değildir.

Kayıt çalışması faz 3 tasarımındadır ve 500 hasta alınmıştır; kollar 248 ile 252 hastadan oluşmaktadır. Ortanca genel sağkalım 13,2 aya karşı 6,7 ay bulundu ve risk oranı 0,40 olarak bildirildi. Ortanca ilerlemesiz sağkalım 7,2 aya karşı 3,6 ay, risk oranı 0,49 idi. Her iki sonuçta p değeri 0,001’in altındaydı.

Yan etki tablosu da olumlu yöndedir. Yan etki nedeniyle tedavinin bırakılma oranı yüzde 1,2’ye karşı yüzde 11,2 bulundu; yani ilacı bırakma oranı kemoterapi kolundan belirgin biçimde düşüktü. Derece 3 ve üzeri yan etkiler yüzde 61,8’e karşı yüzde 69,6 oranındaydı. Çalışma topluluğunun yüzde 91,8’i RAS G12 mutasyonu taşıyordu.

Aynı ilaca ait daha erken bir faz 1/2 raporu da vardır: RAS G12 mutasyonu taşıyan 26 hastada, ikinci sırada, yanıt oranı yüzde 35, ortanca ilerlemesiz sağkalım 8,5 ay, ortanca genel sağkalım 13,1 ay bildirildi. Bu çalışmanın birincil sonucu güvenlilikti ve hasta sayısı küçük olduğu için güven aralığı geniştir. Bu nedenle öne çıkarılması gereken sonuç faz 3 çalışmasıdır.

G12D Hedefi Neden Daha Güç

Pankreas kanserinde en sık görülen varyant G12D olduğu için bu konuma özgü ilaç geliştirme çalışmaları sürüyor. Bu ilaçlar faz 3 aşamasındadır ve onaylanmış değildir.

Yol da sorunsuz ilerlememiştir. Daha önceki bir G12D adayının geliştirilmesi, ilacın formülasyonuna ilişkin sorunlar nedeniyle sonlandırıldı. Yani allel seçici G12D ilaçlarının geliştirilmesi kolay olmamıştır. Bu, hedefin erişilemez olduğu anlamına gelmez; yalnızca bugün onaylı bir G12D ilacı bulunmadığı anlamına gelir.

Bu tablo, pan-RAS yaklaşımının neden önce sonuç verdiğini de açıklıyor. Tek bir alleli hedeflemek yerine RAS proteinlerinin etkin biçimini topluca hedefleyen bir ilaç, varyant dağılımının geniş olduğu bir tümörde daha fazla hastaya ulaşmaktadır. Klinik çalışmalara erişim yolları erken erişim programı yazısında anlatılıyor.

Birinci Sıra Tedavide Ne Değişti

Metastatik pankreas kanserinde birinci sıra tedavi bu gelişmelerden etkilenmemiştir. Standart rejimler FOLFIRINOX ile gemsitabin ve nab-paklitaksel birlikteliği olmayı sürdürüyor.

NALIRIFOX rejimi, gemsitabin ve nab-paklitaksel birlikteliğine üstün bulundu ve kabul görmüş üçüncü bir seçenek durumundadır. Ancak bu rejim FOLFIRINOX ile hiç karşılaştırılmamıştır ve FOLFIRINOX’un yerini almamıştır. Üstünlük yalnızca karşılaştırıldığı rejime karşıdır.

Daraksonrasibin onayı birinci sırayı değiştirmez; onay, en az bir sistemik tedavi almış ya da çok ilaçlı tedaviye uygun olmayan hastaları kapsar. Kemoterapi rejimlerinin genel çerçevesi kemoterapi sayfasında anlatılıyor.

Pratikte Hangi Sıra İzleniyor

Bir hastanın raporunda KRAS değişikliği görüldüğünde izlenen sıra, tümörün tipine ve varyantın kendisine göre kurulur. Aşağıdaki adımlar yukarıda aktarılan onay durumuna dayanır.

1. Tümörün tipi belirlenir: akciğer, kolorektal ve pankreas için onay durumu birbirinden farklıdır.
2. KRAS varyantı tam olarak okunur; G12C ile G12D ya da G12V arasındaki fark tedavi seçeneğini doğrudan değiştirir.
3. Akciğer kanserinde G12C varsa ve en az bir sistemik tedavi alınmışsa sotorasib ya da adagrasib gündeme gelir.
4. Kolorektal kanserde G12C varsa bu ilaçlar bir EGFR antikoruyla birlikte değerlendirilir.
5. Pankreas kanserinde allel seçici G12C ilaçları onaylı değildir; en az bir sistemik tedavi sonrasında daraksonrasib değerlendirilir.
6. Uygun bir onaylı seçenek yoksa klinik çalışma olanakları araştırılır ve karar kurulda alınır.

Kararın hangi kurulda ve hangi verilerle alındığı moleküler tümör kurulu sayfasında, testin kendisi tümör genetik profillemesi sayfasında anlatılıyor. Alanın bütünü genetik ve moleküler onkoloji sayfasında ele alınıyor.

Özetle KRAS artık ilaç geliştirilemeyen bir hedef değildir. Allel seçici G12C inhibitörleri akciğer ve kolorektal kanserde yerleşmiştir; pankreas kanserinde ise bu varyant seyrek olduğu için asıl kazanım pan-RAS yaklaşımından gelmiştir. Her iki yolun kendi sınırları vardır ve varyantın okunması kararın başlangıç noktasıdır.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Pankreas Kanserinde KRAS Mutasyonu

Sayfayı Açın

Sürücü Mutasyon Nedir?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Pankreas Kanseri

Sayfayı Açın

Akıllı İlaç Tedavisi

Sayfayı Açın

Genetik ve Moleküler Onkoloji

Sayfayı Açın

Moleküler Tümör Kurulu

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Prior IA, Hood FE, Hartley JL. The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res 2020;80(14):2969-2974. Bağlantı
2. Strickler JH, Satake H, George TJ ve ark. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2023;388(1):33-43. Bağlantı
3. Bekaii-Saab TS, Yaeger R, Spira AI ve ark. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation. J Clin Oncol 2023;41(25):4097-4106. Bağlantı
4. de Langen AJ, Johnson ML, Mazières J ve ark. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). Lancet 2023;401(10378):733-746. Bağlantı
5. O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE ve ark. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2026;395(4):325-337. Bağlantı
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma, 26 Ağustos 2026. Bağlantı
7. Wolpin BM ve ark. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2026;394(18):1790-1802. Bağlantı
8. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T ve ark. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3). Lancet 2023;402(10409):1272-1281. Bağlantı
9. Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell 2017;170(1):17-33. Bağlantı