Ödül Kime ve Hangi Gerekçeyle Verildi
2025 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Mary E. Brunkow, Frederick J. Ramsdell ve Shimon Sakaguchi arasında eşit olarak, üçte birer pay biçiminde paylaştırıldı. Resmî gerekçe tek bir cümleden oluşuyor: “periferik bağışıklık toleransına ilişkin keşifleri için”.
Adların yazımında bir ayrıntı vardır: resmî duyuruda ikinci ödül sahibi Frederick J. Ramsdell biçiminde geçer, kısaltılmış biçimiyle değil. Bu tür ayrıntılar ödül metninin aktarımında sık karışır.
Gerekçedeki anahtar sözcük “periferik” sözcüğüdür. Ödül, bağışıklık sisteminin kendi dokusuna saldırmasını engelleyen denetimin yalnızca merkezde değil, dokuların içinde de kurulduğunun gösterilmesine verilmiştir. Bu, bağışıklık biliminin uzun süre kabul ettiği tablonun değişmesi anlamına gelir.
Ödülün onkolojiyi ilgilendirmesinin nedeni basittir: bu denetim mekanizması tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçmak için kullandığı yolların başında gelir. Bağışıklık tedavilerinin genel çerçevesi immünoterapi sayfasında anlatılıyor.
Kemoterapi mi, İmmünoterapi mi
Kemoterapi ile immünoterapi arasındaki farkın ve hangi hastada hangisinin seçildiğinin anlatıldığı video.
Bağışıklık Sistemi Kendine Neden Saldırmıyor
Bağışıklık sisteminin iki işi aynı anda yapması gerekir: yabancı olana saldırmak ve kendi dokusuna dokunmamak. Bu ikisi birbirine zıt gereksinimlerdir, çünkü bağışıklık hücrelerinin tanıdığı moleküler desenlerin bir bölümü hem mikroplarda hem insan dokusunda bulunur.
Uzun süre bu denetimin yalnızca merkezde, yani timusta kurulduğu düşünüldü. Timusta olgunlaşan T hücreleri bir seçilimden geçer; kendi dokusuna güçlü biçimde bağlanan hücreler bu aşamada ayıklanır. Bu mekanizmaya merkezî tolerans denir.
Merkezî tolerans tek başına yetmez. Seçilimden kaçan hücreler dolaşıma çıkar; dahası, timus erişkin yaşta küçülür ve işlevini büyük ölçüde bırakır. Buna karşın erişkinlerin çoğunda otoimmün hastalık gelişmez. Demek ki dokuların içinde çalışan ikinci bir güvenlik düzeneği vardır.
Ödüle konu olan keşif tam olarak budur: periferik dokularda, yani timus dışında çalışan bu ikinci düzeneğin varlığı ve hücresel karşılığı. Bu düzenek olmadığında ortaya çıkan tablo hafif değildir; çok organı tutan ağır otoimmün hastalıklarla sonuçlanır.
Sakaguchi 1995’te Ne Gösterdi
Shimon Sakaguchi’nin 1995 yılında yayımlanan çalışması, baskılayıcı işlev taşıyan bir T hücresi altkümesini tanımladı. Bu hücreler yüzeylerinde CD4 ve CD25 taşıyordu; yani interlökin-2 reseptörünün alfa zincirini ifade eden CD4 pozitif hücrelerdi.
Çalışma, CD4 ve CD25 pozitif baskılayıcı T hücrelerini tanımladı; bugün regülatör T hücresi olarak bilinen hücreler bunlardır. Sakaguchi bu hücreleri doğrudan periferik toleransın bir mekanizması olarak çerçeveledi ve bu çerçeveleme, ödülün gerekçesindeki ifadeyle birebir örtüşür.
Burada terminolojiye ilişkin bir düzeltme gerekiyor. “Regülatör T hücresi” adlandırması ve FOXP3’ün bu hücre soyunu belirleyen işaret olduğunun anlaşılması 1995 yayınından sonra gelmiştir. Dolayısıyla bu çalışmanın FOXP3 pozitif regülatör T hücrelerini tanımladığı biçimindeki anlatım, yayının kendisinden ileri gider.
Bu hücrelerin baskılayıcı işlevi başka hücrelerin yanıtını kısıtlamakla ölçülmüştür: deney düzeneğinde bu altküme uzaklaştırıldığında hayvanlarda çok organı tutan otoimmün hastalık gelişmiş, geri verildiğinde tablo önlenmiştir. Bir hücre altkümesinin hem yokluğunda hastalık yaratması hem varlığında hastalığı engellemesi, işlevin dolaylı değil doğrudan gösterilmesi anlamına gelir.
Keşfin o dönemde kabul görmesi kolay olmadı. Baskılayıcı hücre düşüncesi 1970’li yıllarda denenmiş ve güvenilir işaretler bulunamadığı için gözden düşmüştü. CD25’in bir ayırt edici işaret olarak kullanılması, düşünceyi yeniden ölçülebilir hale getirdi.
Raporlarınızı Değerlendirme İçin Gönderin
Patoloji, görüntüleme ve kan sonuçlarınızı WhatsApp’tan iletebilir ya da e-posta ile gönderebilirsiniz. Belgeler görüşme öncesinde incelenir.
Foxp3 Geni ve IPEX Sendromu
2001 yılında Mary E. Brunkow ve Frederick J. Ramsdell, farede Foxp3 genini tanımladı. Bu gen, scurfy adı verilen fare mutantında bozulmuş olan gendi; scurfy faresinde ölümcül bir lenfoproliferatif hastalık görülür, yani bağışıklık hücreleri denetimsiz biçimde çoğalır.
Bu noktada yaygın bir aşırı yorum vardır ve düzeltilmesi gerekir. Brunkow ve Ramsdell, bu geni regülatör T hücresi ile ilişkilendirmemiştir. Genin bu hücre soyuyla bağlantısı 2003 yılında başka araştırma grupları tarafından kurulmuştur. FOXP3’ün regülatör T hücresinin ana geni olduğunu bu iki araştırmacının gösterdiği biçimindeki anlatım, 2001 yayınının içeriğini aşar.
Aynı yıl insanda belirleyici bir bulgu daha yayımlandı: FOXP3 genindeki mutasyonların IPEX sendromuna yol açtığı gösterildi. IPEX, çok organı tutan, erken yaşta başlayan ağır bir otoimmün hastalıktır; bağışıklık düzensizliği, çoklu endokrin bozukluk ve bağırsak tutulumu ile seyreder.
Bu bulgunun önemi şudur: mekanizmanın yalnızca fareye özgü bir ilginçlik olmadığını gösterdi. Aynı gen insanda bozulduğunda ağır hastalık ortaya çıkıyordu. Üç basamak böylece tamamlandı: hücre tanımlandı, gen bulundu, insandaki karşılığı gösterildi.
- Sakaguchi 1995: CD4 ve CD25 pozitif baskılayıcı T hücreleri, periferik tolerans mekanizması olarak tanımlandı.
- Brunkow ve Ramsdell 2001: scurfy faresinde bozulan gen olarak Foxp3 tanımlandı; baskılayıcı hücre soyuyla bağlantı kurulmadı.
- Bennett ve arkadaşları 2001: insanda FOXP3 mutasyonlarının IPEX sendromuna yol açtığı gösterildi.
- 2003: FOXP3 ile bu hücre soyu arasındaki bağlantı başka araştırma grupları tarafından kuruldu.
- 2025: Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü periferik bağışıklık toleransı keşiflerine verildi.
Regülatör T Hücresi Kanserde Neden Fren Sayılıyor
Bu hücrelerin işlevi baskılamaktır. Sağlıklı dokuda bu, koruyucu bir işlevdir: iltihabı sınırlar ve otoimmün hasarı engeller. Otoimmün hastalıkta amaç bu freni güçlendirmek olurdu.
Kanserde tablo tersine döner. Tümörler bu hücreleri kendi çevrelerine çeker ve sayılarını artırır; böylece tümör çevresinde bağışıklık yanıtı baskılanmış bir bölge oluşur. Dolayısıyla kanserde istenen, bu freni tümörün içinde zayıflatmaktır.
Bu hücrelerin tümör içinde yoğunlaşması birden çok yolla olur. Tümör ve çevresindeki hücreler, baskılayıcı hücreleri kendine çeken sinyal molekülleri salgılar; bu moleküllerin bağlandığı yüzey reseptörleri bugün ilaç hedefi olarak denenmektedir. Sonuçta tümörün içindeki denge, saldıran hücreler aleyhine kurulmuş olur.
Buradaki güçlük hedefin seçiciliğidir. Aynı hücreler vücudun geri kalanında koruyucu işlev görür. Tümör dışında da azaltıldığında ortaya çıkan tablo, bağışıklık ilişkili yan etkilerin ağırlaşmasıdır. Bu nedenle alan, genel bir azaltma yerine tümör içine sınırlı bir azaltma arıyor.
Bu çerçeveyi bir kazanım değil, kavramsal bir açılım olarak okumak gerekir. Mekanizmanın anlaşılması tedaviye giden yolu tarif eder; o yolun yürünmüş olduğunu göstermez. Kişiye göre tedavi seçiminin genel mantığı kişiye özel kanser tedavisi yazısında ele alınıyor.
Kontrol Noktası İnhibitörleriyle İlişkisi
İki mekanizma da bağışıklık sistemindeki frenlerin kaldırılması üzerine kuruludur, ancak frenler aynı değildir. Kontrol noktası inhibitörleri T hücresinin kendi üzerindeki moleküler frenlere etki eder: PD-1, PD-L1 ve CTLA-4 bu grubun bilinen hedefleridir.
Baskılayıcı T hücresi ise ayrı bir frendir ve hücresel düzeyde çalışır. Burada freni basan molekül değil, başka bir hücredir. Bu nedenle iki yaklaşım birbirinin yerine geçmez; farklı basamaklara müdahale ederler.
Kontrol noktaları arasında da fark vardır. CTLA-4 blokajının, PD-1 ya da PD-L1 inhibitörlerine yanıt vermeyen hastalıkta etkili olabildiğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır; bu da farklı frenlerin birbirinin karşılığı olmadığını destekler.
Bu ayrımın pratik karşılığı yan etki beklentisidir. Bir frenin kaldırılması tümör çevresinde yanıtı güçlendirirken sağlıklı dokularda da aynı yanıtı serbest bırakabilir; tiroit işlev bozukluğu, deri döküntüsü, kolit ve karaciğer ya da akciğer iltihabı bu nedenle görülür. Erken tanındığında bu tabloların çoğu geri döndürülebilir.
Ödülün hasta açısından en anlaşılır karşılığı budur: bu keşif, immünoterapinin neden işe yaradığını açıklar ve neden bazen otoimmün yan etkilere yol açtığını da açıklar. Sağlıklı dokuyu koruyan fren ile tümörü koruyan fren aynı frendir; biri gevşetildiğinde diğeri de gevşer.
Kemoterapide Sınırlı Kalan Yanıt Yükseltilebilir mi
Alınan yanıtın sınırlı kaldığı durumlarda tedavi planının nasıl yeniden kurgulandığı anlatılıyor.
Klinikte Bugün Nerede Duruyoruz
Burada açık olmak gerekiyor: kanserde regülatör T hücresini azaltmak üzere geliştirilmiş hiçbir ilaç dünyanın hiçbir yerinde onaylanmış değildir. Alan faz 1 ve erken faz 2 düzeyindedir.
En ileri hedef CCR8’dir. Bu yüzey molekülü, tümör içindeki baskılayıcı hücrelerde dokulardaki karşılıklarına göre daha yoğun bulunur. Afukozillenmiş antikorlar bu özellikten yararlanarak tümör içindeki hücreleri azaltmayı, dokulardaki hücreleri korumayı amaçlar; bu programlardan biri anti-PD-1 antikoruyla birlikte ve tek başına faz 1 düzeyinde yürütülmektedir.
İpilimumab konusunda bir açıklık gerekiyor. Bu ilacın kısmî bir baskılayıcı hücre azaltıcı mekanizması vardır ve ilaç onaylıdır; ancak bir regülatör T hücresi ilacı olarak geliştirilmemiş ve ruhsatında böyle tanımlanmamıştır. Onaylı bir ilacın bu sınıfa örnek gösterilmesi, alanın bulunduğu noktayı olduğundan ileri gösterir.
| Yaklaşım | Durumu |
|---|---|
| CCR8 hedefli afukozillenmiş antikorlar | Faz 1; tek başına ve anti-PD-1 ile birlikte |
| Tümör içine sınırlı azaltma stratejileri | Erken faz; onay yok |
| İpilimumab | Onaylı; ancak bu sınıf için geliştirilmemiş ve etiketlenmemiş |
| Otoimmün hastalıkta güçlendirme | Kavramsal; kanser dışı alan |
Bir hastanın bu alanda sorması gereken ikinci soru, azaltma stratejisinin ne kadar seçici olduğudur: ilacın tümör dışındaki dokulardaki baskılayıcı hücreleri de azaltıp azaltmadığı, hangi yan etkilerin beklendiği ve hangi izlem tetkiklerinin planlandığı sorulabilir. Erken faz çalışmalarda bu sorular henüz sayısal bir yanıtla karşılanmaz; beklenen yan etki profili tartışılabilir, sıklığı bildirilemez.
Hastanın bu başlıkta sorabileceği soru şudur: bana önerilen tedavi onaylı bir tedavi mi, yoksa bir klinik çalışma mı? Çalışma kapsamındaki tedavilere erişimin nasıl kurulduğu erken erişim programı yazısında, kararın hangi kurulda alındığı moleküler tümör kurulu sayfasında anlatılıyor.
Bu ödül bir tedavi duyurusu değildir; bir mekanizmanın tescilidir. Mekanizmanın ilaca dönüşmesi için gereken randomize kanıt henüz üretilmemiştir. Sürecin genel işleyişi değerlendirme süreci ve hasta rehberi sayfalarında ele alınıyor.
Raporlarınızı Değerlendirme İçin Gönderin
Patoloji, görüntüleme ve kan sonuçlarınızı WhatsApp’tan iletebilir ya da e-posta ile gönderebilirsiniz. Belgeler görüşme öncesinde incelenir.
Sık Sorulan Sorular
2025 Nobel Tıp Ödülü kime verildi?
Mary E. Brunkow, Frederick J. Ramsdell ve Shimon Sakaguchi’ye üçte birer pay biçiminde verildi. Resmî gerekçe “periferik bağışıklık toleransına ilişkin keşifleri için” biçimindedir.
Regülatör T hücresi nedir?
Bağışıklık yanıtını baskılayan, yani frenleyen bir T hücresi altkümesidir. Sağlıklı dokuda otoimmün hasarı engeller; tümör çevresinde ise bağışıklık yanıtının baskılanmasına katkıda bulunur.
Sakaguchi tam olarak neyi tanımladı?
1995 yayınında CD4 ve CD25 pozitif baskılayıcı T hücrelerini tanımladı ve bunları periferik toleransın bir mekanizması olarak çerçeveledi. “Regülatör T hücresi” adlandırması ve FOXP3’ün soy belirleyici işaret olduğunun anlaşılması daha sonra gelmiştir.
Brunkow ve Ramsdell ne buldu?
2001 yılında farede Foxp3 genini, scurfy mutantında bozulmuş olan gen olarak tanımladılar. Bu geni baskılayıcı hücre soyuyla ilişkilendirmediler; o bağlantı 2003 yılında başka gruplar tarafından kurulmuştur.
IPEX sendromu nedir?
FOXP3 genindeki mutasyonların yol açtığı, erken yaşta başlayan ve çok organı tutan ağır bir otoimmün hastalıktır. Mekanizmanın insanda da geçerli olduğunu gösteren bulgu budur.
Bu keşfe dayalı onaylı bir kanser ilacı var mı?
Hayır. Kanserde baskılayıcı T hücrelerini azaltmak üzere geliştirilmiş hiçbir ilaç onaylanmış değildir. Alan faz 1 ve erken faz 2 düzeyindedir; en ileri hedef CCR8’dir.
İpilimumab bu sınıftan bir ilaç mı?
Değil. İpilimumab onaylı bir ilaçtır ve kısmî bir baskılayıcı hücre azaltıcı mekanizması taşır; ancak bu amaçla geliştirilmemiş ve ruhsatında böyle tanımlanmamıştır.
İlgili Yazılar
İlgili Sayfalar
İmmünoterapi
Sayfayı Açın
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı Açın
Genetik ve Moleküler Onkoloji
Sayfayı Açın
Hasta Rehberi
Sayfayı AçınKaynaklar
- The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025: Mary E. Brunkow, Frederick J. Ramsdell, Shimon Sakaguchi. Bağlantı
- Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M ve ark. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). J Immunol 1995;155(3):1151-1164. Bağlantı
- Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA ve ark. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet 2001;27(1):68-73. Bağlantı
- Bennett CL, Christie J, Ramsdell F ve ark. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001;27(1):20-21. Bağlantı
- Skoulidis F, Araujo HA, Do MT ve ark. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature 2024;635(8038):462-471. Bağlantı