STK11 ve KEAP1 Mutasyonu İmmünoterapiyi Nasıl Etkiliyor

STK11 ve KEAP1 Hangi Genlerdir

STK11, bir diğer adıyla LKB1, hücrenin enerji dengesi ve metabolizmasında merkezî rol oynayan bir tümör baskılayıcı gendir. Hücre, besin ve enerji durumunu bu gen üzerinden izler; gen işlevini kaybettiğinde büyüme kararları enerji kısıtından bağımsız hâle gelir. Akciğer adenokarsinomunda bu kayıp sık görülen değişikliklerden biridir.

STK11 mutasyonu, düşük PD-L1 ifadesi, tümör içine düşük T hücresi göçü ve PD-1 ile PD-L1 inhibitörlerine direnç ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki iyi desteklenmiş bir bulgudur. Bir seride PD-1 blokajına yanıt oranı KRAS ile birlikte STK11 mutasyonu taşıyan tümörlerde yüzde 7,4 iken, KRAS ile TP53 birlikteliğinde yüzde 35,7 ve yalnızca KRAS mutasyonu taşıyanlarda yüzde 28,6 bulundu.

Aynı çalışmada orta ya da yüksek mutasyon yüküne sahip tümörler arasında PD-L1 negatifliğiyle anlamlı biçimde ilişkili bulunan tek belirteç STK11 değişikliği oldu. Yani mutasyon yükü yüksek olmasına karşın tümörün bağışıklık sistemine görünürlüğü düşük kalıyordu.

KEAP1 ise NRF2’nin negatif düzenleyicisidir ve hücrenin oksidatif stres yanıtını denetler. KEAP1 işlevini yitirdiğinde NRF2 aşırı etkinleşir ve hücre glutamine bağımlı hâle gelir. Bu metabolik bulgunun kaynağı KRAS sürücülü bir fare modelidir; hastalarda immünoterapi direncinin gösterilmiş bir nedeni olarak sunulamaz. Mekanizma makul görünmekle birlikte klinik karşılığı kanıtlanmamıştır.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Bir Hastanın Hikâyesi: KEAP1 ve STK11

Genetik raporunda bu iki gende değişiklik saptanan bir hastada tedavi planının nasıl kurulduğu anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Tümör Mikroçevresi Nasıl Değişiyor

Bu tümörlerin bağışıklık ortamı sıkça yanlış tanımlanır. Doğru tanım miyeloid baskılanmış bir ortamdır: baskılayıcı miyeloid hücrelerin ağırlık kazandığı, CD8 öldürücü T hücrelerinin ise azaldığı bir yapı. Buna karşılık CD4 efektör hücreleri göreli olarak korunmuş kalır.

Bu nedenle ortamı klasik anlamda bağışıklıktan dışlanmış ya da bağışıklık çölü gibi tanımlamak yanlıştır. Tümörün içine hiç bağışıklık hücresi girmiyor değildir; giren hücrelerin bileşimi tümör lehine kaymıştır. Bu ayrım yalnızca bir adlandırma tercihi değildir.

Ayrımın mekanik bir sonucu vardır. CD4 efektör hücrelerinin korunmuş kalması önemlidir, çünkü çifte kontrol noktası blokajı etkisini CD4 efektör hücrelerini devreye sokarak ve baskılayıcı miyeloid hücreleri yeniden programlayarak gösterir. Yani bu tümörlerde kullanılabilecek bir kaldıraç gerçekten vardır; kullanılan ilacın hangi yolu açtığı belirleyicidir.

Bu mekanizma, aşağıda aktarılan alt grup verisinin neden yalnızca CTLA-4 içeren rejimde olumlu göründüğünü açıklamaya aday bir çerçevedir. Yine de bir aday çerçevedir; hasta verisinde doğrulanmış bir nedensellik zinciri değildir. Bağışıklık tedavilerinin genel çalışma biçimi immünoterapi sayfasında anlatılıyor.

Düşük PD-L1 Hangi Gene Aittir

Bu noktada sık yapılan bir hata düzeltilmelidir. Düşük PD-L1 ifadesi bir STK11 bulgusudur, KEAP1 bulgusu değildir. Eşzamanlı STK11 değişikliği taşımayan KEAP1 mutasyonu, azalmış PD-L1 ifadesiyle ilişkili bulunmamıştır.

Dolayısıyla düşük PD-L1’i KEAP1’e bağlamak desteklenebilir bir çıkarım değildir. İki gen aynı yanıtsızlık tablosunda sık birlikte görüldüğü için bulgular birbirine karışmaktadır; ancak PD-L1 üzerindeki etki STK11’e aittir.

Bu ayrım pratikte önemlidir, çünkü PD-L1 düzeyi tedavi seçiminde kullanılan bir belirteçtir. Bir raporda KEAP1 mutasyonu görülmesi, PD-L1 sonucunun düşük beklenmesi için gerekçe oluşturmaz. PD-L1 ne ölçüyorsa o okunur. Biyobelirteçlerin birlikte nasıl değerlendirildiği akciğer kanserinde biyobelirteç testi yazısında ele alınıyor.

KRAS Birlikteliği Neden Belirleyici

Bu alandaki en güçlü atıf, 1.261 akciğer adenokarsinomundan oluşan birleşik bir seriden gelir. Bu seride STK11 ve KEAP1 mutasyonları, immünoterapi altında anlamlı biçimde daha kötü ilerlemesiz ve genel sağkalımla ilişkili bulundu; ancak bu ilişki yalnızca KRAS mutasyonu taşıyan tümörlerde geçerliydi.

İfadeyi tam olarak kurmak gerekiyor: KRAS yabanıl tip tümörlerde STK11 ya da KEAP1 mutasyonu, immünoterapi sonuçlarını kötüleştirmedi. Bu, KRAS yabanıl tip tümörlerin genel olarak daha iyi yanıt verdiği anlamına gelmez; yalnızca bu iki genin olumsuz etkisinin o grupta görülmediği anlamına gelir.

Bu veri geriye dönük kurum verisidir; randomize bir çalışma değildir. Hasta seçimi, test yöntemleri ve tedavi sıralaması merkezler arasında farklılık gösterebilir. Bulgunun yönü tutarlı olmakla birlikte kanıt düzeyi bu nedenle sınırlıdır.

Pratik sonucu şudur: bir raporda STK11 ya da KEAP1 değişikliği görüldüğünde ilk bakılacak yer KRAS durumudur. KRAS birlikteliğinin klinik anlamı pankreas kanserinde KRAS mutasyonu yazısında başka bir tümör üzerinden, raporun okunma düzeni ise NGS raporu nasıl okunur yazısında anlatılıyor.

POSEIDON Alt Grup Verileri Ne Gösterdi

POSEIDON çalışması, durvalumab ile tremelimumabın kemoterapiye eklendiği CTLA-4 içeren üçlü rejimi kemoterapi ile karşılaştırdı. Aşağıdaki sayılar, mutasyon açısından değerlendirilebilir skuamöz dışı 612 hastalık topluluğa aittir.

Yanıt oranları şöyle bildirildi: STK11 mutant alt grupta yüzde 45,2, KEAP1 mutant alt grupta yüzde 45,5, KRAS mutant alt grupta yüzde 55,0. Karşılaştırma kolunun yanıt oranları bu yazıda aktarılmıyor, çünkü ikincil kaynaklar bu sayılarda birbiriyle çelişmektedir.

Genel sağkalım risk oranları şöyledir: STK11 mutant alt grupta 0,56 ve güven aralığı 0,30 ile 1,03; KEAP1 mutant alt grupta 0,43 ve güven aralığı 0,16 ile 1,25; KRAS mutant alt grupta 0,80 ve güven aralığı 0,62 ile 1,04. Alt gruplara ait ilerlemesiz sağkalım risk oranları erişilebilir kaynaklarda bildirilmemiştir ve bu nedenle burada yazılmamaktadır.

Çalışmanın mutasyon açısından değerlendirilebilir topluluğunun 612 hasta olduğu, ancak tek tek alt grupların bundan çok daha küçük olduğu unutulmamalıdır. Alt grup kolları altı hastaya kadar inebilmektedir; bu ölçekte bir yüzdenin bildirilmesi yanıltıcı olur.

Yalnızca CTLA-4 İçeren Üçlü İçin Geçerli

Bu bölümde düzeltilmesi gereken bir genelleme var. Kemoterapiye bağışıklık tedavisi eklenmesinin kemoterapiden daha iyi gittiği söylemi, bu hasta grubunda yalnızca CTLA-4 içeren üçlü için geçerlidir.

STK11 mutant hastalarda tremelimumab içermeyen PD-L1 ikilisinde, yani durvalumab ile kemoterapi birlikteliğinde, genel sağkalım risk oranı 1,03 bulundu. Bu, hiçbir fayda bulunmadığı anlamına gelir. Dolayısıyla burada genel bir kemoterapi ve bağışıklık tedavisi birlikteliğinden söz edilemez; sözü edilen rejim CTLA-4 içeren üçlüdür.

Kemoterapi tarafında da ölçülü konuşmak gerekiyor. Bu tümörlerin kemoterapiye beklendiği gibi yanıt vermediği savı fazla ileridir. Doğru ifade şudur: kemoterapi tek başınayken gidiş kötüdür. Bu, kemoterapiye özgü gösterilmiş bir direnç değil, kötü bir seyirdir. Kemoterapinin genel çerçevesi kemoterapi sayfasında anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Kemoterapi mi, İmmünoterapi mi

Kemoterapi ile bağışıklık tedavisi arasındaki farkın ve hangi hastada hangisinin seçildiğinin anlatıldığı video.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Bulgunun Kanıt Düzeyi Keşifseldir

Bunu açıkça söylemek gerekiyor: CTLA-4 ve düşük PD-L1 üzerine kurulan bulgu keşifseldir ve alfa korumalı değildir. POSEIDON’un önceden tanımlanmış istatistiksel test hiyerarşisi yalnızca çalışmanın bütün topluluğunu kapsıyordu.

• Bunlar bir alt kümede yapılmış, sonradan planlanmış biyobelirteç çözümlemeleridir.
• Bildirilen p değerleri nominaldir; çoklu karşılaştırma düzeltmesi yapılmamıştır.
• Alt grup kolları altı hastaya kadar küçülmektedir.
• Güven aralıkları 1 değerini kesmektedir.
• Üzerine bir düşük PD-L1 katmanı eklenmesi, hâlihazırda keşifsel olan bir alt grubu ikinci kez bölmek anlamına gelir.

Doğru çerçeve hipotez üretmektir. Bu hipotez TRITON çalışmasında ileriye dönük olarak sınanmaktadır: NCT06008093 numaralı, faz 2, yaklaşık 103 hastalık bir çalışma; etkin ancak alıma kapalı durumdadır ve henüz sonuç bildirmemiştir. Sonuç gelene kadar bu bulgu için fayda, gösterilmiş ya da öngörücü biyobelirteç ifadeleri kullanılamaz.

Bu çekince, bulgunun değersiz olduğu anlamına gelmez. Mekanizma ile klinik gözlem aynı yöne işaret ediyor ve bunu sınayan bir çalışma kurulmuş durumda. Söylenen yalnızca şudur: kanıt henüz bu iddiayı taşıyacak düzeyde değildir.

Mutasyonun Varlığı Tek Başına Yetmez

Bir raporda STK11 ya da KEAP1 değişikliği görülmesi, yukarıdaki tablonun o hastada geçerli olduğunu göstermez. Değişikliğin var olup olmaması tek başına yeterli bir bilgi değildir; nasıl bir değişiklik olduğu da okunmalıdır.

1. Mutasyonun tipi: kesici, yanlış anlamlı, işlev kaybına yol açan ya da zararsız bir değişiklik olması sonucu değiştirir.
2. Değişikliğin klonal mı yoksa alt klonal mı olduğu, tümörün tamamını temsil edip etmediğini gösterir.
3. Heterozigotluk kaybı durumu, geriye kalan sağlam kopyanın işlev görüp görmediğiyle ilgilidir.
4. PD-L1 düzeyi ayrı bir belirteçtir ve kendi başına okunur.
5. Mutasyon yükü, tümörün bağışıklık sistemine görünürlüğü hakkında ek bilgi verir.
6. KRAS ya da TP53 ile birliktelik, yukarıda aktarıldığı üzere sonucu belirleyen asıl etkendir.

Bu nedenle değerlendirme tek bir satıra değil raporun bütününe dayanır. Raporda görülen her değişikliğin aynı klinik ağırlığı taşımadığı sürücü mutasyon nedir yazısında, TP53 birlikteliğinin anlamı ise TP53 mutasyonu yazısında ele alınıyor.

Kararın hangi kurulda alındığı da belirleyicidir. Bu düzeyde bir değerlendirme, patoloji, moleküler patoloji ve tıbbi onkolojinin birlikte bulunduğu moleküler tümör kurulu ortamında yapılır. Testin kendisi tümör genetik profillemesi sayfasında anlatılıyor.

Geliştirilme Aşamasındaki Yaklaşımlar

Bu alanda geliştirilen ilaçlar hakkında iki düzeltme gerekiyor, çünkü güncel olmayan listeler dolaşımda kalmaktadır.

TNG260 gerçek bir ilaç adayıdır. Bir CoREST inhibitörüdür ve STK11 mutasyonu taşıyan tümörlerde pembrolizumab ile birlikte etkin bir faz 1/2 çalışmasında denenmektedir. Yayımlanmış bir etkinlik sonucu yoktur; bu nedenle yalnızca mekanizma aşamasında bir yaklaşım olarak anılabilir.

MGY825 ise sonlandırılmıştır. Sonlandırma kararı ticari bir karardır; bir güvenlilik uyarısına dayanmamaktadır. Bu ilaç artık geliştirilmekte değildir ve etkin adaylar arasında sayılamaz.

Bemcentinib bu kullanım için geliştirilmemektedir. Akciğer kanserinde yürütülen çalışmaları STK11 ya da KEAP1 seçimine göre kurulmamıştı ve bu çalışmalar tamamlanmış ya da sonlandırılmıştır. İlaç yalnızca mekanizma gerekçesi düzeyinde anılabilir.

Özetle bugün bu hasta grubu için onaylanmış, bu gen durumuna özel bir ilaç yoktur. Elde olan, CTLA-4 içeren üçlü rejime ait keşifsel bir alt grup sinyali ve bunu sınayan bir faz 2 çalışmasıdır. Hedefe yönelik tedavilerin genel çerçevesi akıllı ilaç tedavisi sayfasında, alan bütünüyle genetik ve moleküler onkoloji sayfasında ele alınıyor.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Sürücü Mutasyon Nedir?

Sayfayı Açın

Akciğer Kanserinde Biyobelirteç Testi

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Genetik ve Moleküler Onkoloji

Sayfayı Açın

İmmünoterapi

Sayfayı Açın

Akciğer Kanseri

Sayfayı Açın

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM ve ark. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov 2018;8(7):822-835. Bağlantı
2. Skoulidis F, Araujo HA, Do MT ve ark. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature 2024;635(8038):462-471. Bağlantı
3. Ricciuti B, Arbour KC, Lin JJ ve ark. Diminished Efficacy of PD-(L)1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status. J Thorac Oncol 2022;17(3):399-410. Bağlantı
4. Romero R, Sayin VI, Davidson SM ve ark. Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in dependence on glutaminolysis. Nat Med 2017;23(11):1362-1368. Bağlantı
5. ClinicalTrials.gov. Durvalumab Plus Tremelimumab Versus Pembrolizumab With Chemotherapy in STK11, KEAP1 or KRAS Mutated Metastatic NSCLC (TRITON), NCT06008093. Bağlantı
6. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J ve ark. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(4):339-357. Bağlantı