Kişiye Özel Kanser Tedavisi Ne Demek?

Kişiye Özel Kanser Tedavisi Neye Dayanır

Bu ifade, tek bir teste indirgenemez. Planı belirleyen dört ayrı bilgi katmanı vardır ve bunlar birlikte okunmadığında sonuç kişiye özel olmaz.

İlk üç katman tümörle ilgilidir: hastalığın yaygınlığı, tümörün biyolojik alt tipi ve moleküler profili. Dördüncü katman ise hastanın kendisidir: genel durumu, eşlik eden hastalıkları, yaşam koşulları ve öncelikleri.

Bu katmanların sırası da önemlidir. Moleküler inceleme, evreleme tamamlanmadan istendiğinde yorumlanamaz; çünkü aynı bulgunun anlamı erken evre ile ileri evrede farklıdır. Benzer biçimde, patolojik alt tip bilinmeden yapılan bir genetik inceleme, hangi değişikliğin beklenen hangisinin şaşırtıcı olduğunu ayırt etmeyi zorlaştırır.

Sık karşılaşılan bir yanlış anlama, bu ifadenin yeni ya da deneysel bir ilaç kullanmak anlamına geldiği düşüncesidir. Kanıtı güçlü standart bir tedavinin hastanın böbrek işlevine, yaşına ve önceliklerine göre uyarlanması da kişiye özel bir plandır. Belirleyici olan ilacın yeniliği değil, kararın hangi bilgilerle kurulduğudur.

Uygulamada en sık atlanan dördüncü katmandır. Aynı mutasyonu taşıyan iki hastadan biri için uygun olan bir tedavi, diğeri için böbrek işlevleri ya da kalp hastalığı nedeniyle uygun olmayabilir. Bu nedenle moleküler rapor tek başına bir tedavi planı değildir.

Moleküler Profilleme Ne Sağlar

Moleküler inceleme, tümörün taşıdığı genetik değişiklikleri gösterir. Amaç, bu değişikliklerden hangisinin tümörü büyüten sürücü olduğunu ve hangisine yönelik ilaç bulunduğunu belirlemektir.

Avrupa’daki öneriler, hangi kanserlerde bu incelemenin rutin yapılacağını tanımlar. İleri evre skuamöz olmayan akciğer kanseri, prostat, kolorektal, safra yolu ve over kanseri bu listede yer alır; kapsam ileri evre meme kanseri ile gastrointestinal stromal tümör, sarkom, tiroid kanseri ve primeri bilinmeyen kanser gibi nadir tümörlere de genişletilmiştir.

Bulunan her değişiklik aynı ağırlıkta değildir. Bulguların klinik değerini derecelendiren ölçekler geliştirilmiştir; bu ölçeklerde en üst basamak, aynı kanser türünde randomize çalışmayla gösterilmiş yararı ifade eder. Alt basamaklar ise başka tümör tiplerinden ya da erken faz verilerinden gelen kanıtı tanımlar. NGS raporu nasıl okunur yazısında bu derecelendirme anlatılıyor.

Bir Belirteç Planı Nasıl Kişiselleştirir

Bir belirtecin plana katkısı, hangi soruya cevap verdiğine bağlıdır. Hastalığın gidişini tahmin eden belirteçler prognostiktir; belirli bir tedaviden kimin yarar göreceğini gösteren belirteçler öngörücüdür. Planı doğrudan değiştiren ikinci gruptur. Bir raporda yüksek riskli bir bulgu görülmesi, o riske karşı kullanılacak bir tedavinin bulunduğu anlamına gelmez.

İkinci belirleyici bağlamdır. Aynı gendeki aynı değişiklik iki ayrı tümörde farklı bir sinyal ağının içinde yer alır; bir tümörde büyümenin tek kaynağı olabilirken diğerinde yalnızca katkıda bulunan bir etken olarak kalır. Kanıt düzeyinin tümör tipiyle birlikte bildirilmesinin nedeni budur. Bir ilacın başka bir tümörde işe yaramış olması, aynı değişikliği taşıyan her tümörde işe yarayacağını göstermez.

Üçüncü belirleyici, incelemenin kapsamı ile derinliği arasındaki dengedir. Kapsam genişledikçe her bölgenin okunma derinliği azalır; derinlik azaldıkça az sayıda hücrede bulunan değişikliklerin gözden kaçma olasılığı artar. Kodlayan bölgenin tamamının okunduğu yaklaşımların sınırları tüm ekzom dizileme, DNA dışında ifade düzeyinin okunması ise tümörde RNA analizi yazısında ele alınıyor.

Nerede Biter

Kavramın en çok abartıldığı yer burasıdır. Kapsamlı bir inceleme yapılması, her hastada hedefe yönelik bir ilaç bulunacağı anlamına gelmez.

Almanya’da çoğu nadir kanser olan 1.310 hastanın incelendiği MASTER programında, kurul olguların yüzde 88’inde bir öneride bulundu; ancak önerilen tedavi hastaların yüzde 31,8’ine uygulanabildi. Pankreas kanserinde yürütülen Know Your Tumor kayıt çalışmasında ise hedeflenebilir değişiklik oranı yüzde 26 idi.

Erişim engeli çoğu zaman en belirleyici olanıdır. Bir değişikliğe karşı geliştirilmiş ilaç bulunsa bile, o ilaç ülkede ruhsatlı olmayabilir, ruhsatlı olsa bile o endikasyonda geri ödenmeyebilir. Bu durumda gündeme gelen yollar ayrı bir konudur ve erken erişim programı yazısında anlatılmaktadır.

Bu iki sayı, alanın gerçeğini gösteriyor: rapor üretmek kolay, o raporu tedaviye çevirmek zordur. Arada üç engel vardır — bulgunun ilacı olması, hastanın o ilacı alabilecek durumda olması ve ilaca erişilebilmesi.

Üç engelin her birinin ayrı bir karşılığı vardır. Bulgunun ilacı yoksa klinik araştırma ve erken erişim yolları değerlendirilir. Hastanın genel durumu uygun değilse önce destek tedavisiyle toparlanma hedeflenir. İlaca erişilemiyorsa başvuru dosyası hazırlanır. Bu nedenle rapor geldiğinde sorulacak soru “ilaç var mı” değil, “hangi engel önümüzde” olur.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Kemoterapide Sınırlı Kalan Yanıt Yükseltilebilir mi

Tümörün büyümesini sağlayan genetik değişikliğin belirlenmesinin tedavi planını ve beklenen yanıtı nasıl değiştirebileceği anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Aktarılan Verinin Niteliği

Burada aktarılan oranlar program ve kayıt verilerinden gelir. Bir kurulun öneride bulunabildiği olgu oranı ile önerinin uygulanabildiği hasta oranı iki ayrı ölçüdür ve ikisi de sonucun kendisini ölçmez. Bu sayılar, moleküler yaklaşımın ne sıklıkla bir seçenek doğurduğunu gösterir; o seçeneğin yaşam süresini uzattığını göstermez.

Kayıt çalışmaları karşılaştırmalı bir kurgu da sunmaz. Hastaların kendi aralarında oluşan gruplar rastgele ayrılmamıştır; önerilen tedaviyi alabilen hastalar genellikle genel durumu daha iyi olan hastalardır. Bu seçimin etkisi tümüyle ayrıştırılamaz. Bulguların yönü tutarlıdır, ancak kanıt düzeyi randomize veriyle aynı değildir.

Bu nedenle kişiye özel kanser tedavisi tartışmasında doğru dil olasılık dilidir. Hedeflenebilir bir değişiklik bulunması tedavinin işe yarayacağını değil, denenmeye değer bir seçeneğin doğduğunu gösterir. Yanıtın ölçülme biçiminin baştan belirlenmesi de bu nedenle planın parçasıdır.

Kişiye Özel Tedavi ile Alternatif Tıp Arasındaki Fark

Bu ayrım önemlidir, çünkü aynı ifade iki çok farklı yaklaşım için kullanılıyor.

Tabloda en çok işe yarayan satır yan etkiler satırıdır. Etkili her tedavinin yan etkisi vardır; “hiç yan etkisi yok” cümlesi, çoğu zaman etkisiz olduğunun dolaylı ifadesidir. Aynı biçimde, beklenen yararın sayıyla ifade edilememesi, o yararın ölçülmemiş olduğunu gösterir.

Ayrımın bir de pratik yanı vardır. Kanıta dayalı bir planda ne zaman ne yapılacağı ve yanıt alınmazsa nasıl devam edileceği baştan bellidir. Kanıtı olmayan yaklaşımlarda ise plan, sonuca göre sürekli yeniden yazılır; bu da hastanın tedavi sırasını kaybetmesine yol açabilir.

Ölçüt basittir: bir yaklaşım kişiye özel olduğunu söylüyorsa, hangi veriye dayandığını ve beklenen yararın büyüklüğünü de söyleyebilmelidir.

Süreç Nasıl İşler

1. Tanı ve evreleme tamamlanır.
2. Patolojide alt tip ve temel belirteçler belirlenir.
3. Uygun hastalarda geniş panel moleküler inceleme istenir.
4. Sonuç, moleküler tümör kurulunda değerlendirilir.
5. Bulgular klinik değere göre derecelendirilir.
6. Hastanın genel durumu ve öncelikleri plana katılır.
7. Plan hastayla birlikte kesinleştirilir ve yanıt ölçütleri baştan belirlenir.

Sürecin zamanlaması da planın parçasıdır. Moleküler inceleme son basamağa saklandığında, sonuç geldiğinde hastanın genel durumu uygun olmayabilir. Bu nedenle inceleme, hedeflenebilir değişiklik olasılığı yüksek tümörlerde tanı anında ya da ilk basamak tedavi sürerken istenir.

Son madde çoğu zaman atlanır. Bir tedaviye başlarken yanıtın nasıl ve ne zaman ölçüleceğinin belirlenmesi, sonradan “işe yarıyor mu” tartışmasını önler. Tümör konseyi nasıl çalışır yazısında kurul aşaması anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Tedavi Planı Nasıl Kişiselleşir

Tümörün özellikleri ile hastanın durumunun bir arada değerlendirilmesinin tedavi planını nasıl değiştirdiği anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Hangi Soruları Sormalı

• Bu plan hangi test sonuçlarına dayanıyor?
• Saptanan değişikliğin kanıt düzeyi nedir?
• Bu ilacın benim kanser türümde randomize verisi var mı?
• Beklenen yarar hangi sayıyla ifade ediliyor?
• Yanıt ne zaman ve hangi yöntemle ölçülecek?
• Bu plan bir kurulda değerlendirildi mi?
• Alternatif seçenekler nelerdi ve neden bu seçildi?
• Bu tedavi işe yaramazsa bir sonraki basamakta ne var?

Bu sorular bir denetim listesi değildir; planın hangi bilgilere dayandığını görünür kılmaya yarar. Cevapların bir bölümü hemen verilemiyorsa, eksik olan bilgi de böylece ortaya çıkar.

Son soru özellikle değerlidir. Bir sonraki basamağın baştan düşünülmüş olması, planın tek bir ilaca değil bir sıralamaya dayandığını gösterir.

Bu sorulara verilen cevapların netliği, planın gerçekten kişiye özel olup olmadığını gösterir. Cevaplar sayı içermiyorsa, plan henüz tamamlanmamıştır.

Nereye Gidiyor

Alanın yönü belli: incelemeler ucuzluyor, panel kapsamı genişliyor ve kanda yapılan testler dokuya olan bağımlılığı azaltıyor. Buna karşılık asıl darboğaz teknoloji değil, erişim ve karar süreci.

Kandan yapılan incelemelerin yaygınlaşması, doku alınamayan hastalarda da moleküler bilgiye ulaşılmasını sağlıyor. Ancak bu yöntemin sınırı da var: kanda saptanamayan bir değişiklik, tümörde bulunmadığı anlamına gelmiyor. Bu yüzden iki yöntem birbirinin yerine değil, birbirinin tamamlayıcısı olarak kullanılıyor.

Bugün bir hastanın kişiye özel tedaviden yararlanabilmesi için üç şeyin bir arada olması gerekiyor: doğru zamanda istenen bir inceleme, sonucu değerlendiren bir kurul ve önerilen tedaviye ulaşılabilmesi. Bu üçünden biri eksikse, rapor dosyada kalır.

İkinci bir yön, kararların kayıt altına alınmasıdır. Hangi bulgunun hangi gerekçeyle değerlendirme dışında bırakıldığının yazılması, aylar sonra yeni bir ilaç onaylandığında aynı raporun yeniden açılmasını kolaylaştırır. Eski bir moleküler rapor, yeni bir soru için hâlâ kullanılabilir bir kaynaktır.

Bu üç koşulun hepsi tıbbi değildir; ikisi örgütseldir. Bu yüzden kişiye özel tedavinin önündeki asıl engel çoğu zaman bilimsel değil, sistemseldir.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Tümör Konseyi Nasıl Çalışır?

Sayfayı Açın

NGS Raporu Nasıl Okunur?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Akıllı İlaç Tedavisi

Sayfayı Açın

Moleküler Tümör Kurulu

Sayfayı Açın

Genetik ve Moleküler Onkoloji

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A ve ark. Recommendations for the use of next-generation sequencing for patients with advanced cancer in 2024: ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2024;35(7):588-606. Bağlantı
2. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R ve ark. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018;29(9):1895-1902. Bağlantı
3. Horak P, Heining C, Kreutzfeldt S ve ark. Comprehensive Genomic and Transcriptomic Analysis for Guiding Therapeutic Decisions in Patients with Rare Cancers (MASTER). Cancer Discov 2021;11(11):2780-2795. Bağlantı
4. Li MM, Datto M, Duncavage EJ ve ark. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer (AMP/ASCO/CAP). J Mol Diagn 2017;19(1):4-23. Bağlantı
5. Chakravarty D, Gao J, Phillips S ve ark. OncoKB: A Precision Oncology Knowledge Base. JCO Precis Oncol 2017. Bağlantı
6. Vasan N, Baselga J, Hyman DM. A view on drug resistance in cancer. Nature 2019;575(7782):299-309. Bağlantı
7. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR ve ark. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling (Know Your Tumor). Lancet Oncol 2020;21(4):508-518. Bağlantı
8. Hendriks LE, Kerr KM, Menis J ve ark. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(4):339-357. Bağlantı
9. Loibl S, André F, Bachelot T ve ark. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2024;35(2):159-182. Bağlantı
10. ESMO Clinical Practice Guidelines, kanser türlerine göre kılavuzlar. Bağlantı
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, kanser türlerine göre kılavuzlar. Bağlantı