Pankreas Kanserinde KRAS Mutasyonu ve Yeni Tedaviler

KRAS Neden Bu Kadar Önemli

KRAS, hücreye büyüme sinyali taşıyan bir anahtardır. Normalde bu anahtar açılır ve kapanır. Mutasyon geliştiğinde açık konumda takılı kalır ve hücre, dışarıdan uyarı gelmese bile bölünmeye devam eder.

Pankreas kanserinde bu değişiklik kuraldır, istisna değil. Singhi ve arkadaşlarının üç bin beş yüzden fazla pankreas adenokarsinomunu geniş bir panelle incelediği çalışmada tümörlerin yüzde 88’inde KRAS mutasyonu saptandı. En sık eşlik eden diğer değişiklikler TP53, CDKN2A ve SMAD4 idi.

Bu yaygınlığın bir sonucu, KRAS mutasyonunun pankreas kanserinde tanı koydurucu bir bulgu olmamasıdır. Değişiklik neredeyse tüm hastalarda bulunduğu için, varlığı hastaları birbirinden ayırmaz. Ayırt edici olan, hangi alt tipin bulunduğu ve yanında başka hangi değişikliklerin yer aldığıdır.

Geriye kalan yaklaşık yüzde on ile on ikilik grup, KRAS değişikliği taşımayan tümörlerden oluşur. Bu küçük grup, tedavi açısından orantısız biçimde önemlidir; çünkü hedeflenebilir başka değişiklikler en çok burada bulunur.

Pankreas Kanserinde KRAS Alt Tipleri

KRAS mutasyonu tek bir şey değildir; genin belirli bir noktasındaki değişikliğe göre alt tiplere ayrılır ve bu alt tipler hem biyolojik hem klinik olarak farklı davranır.

Yousef ve arkadaşlarının beş yüz yetmiş sekiz KRAS mutasyonlu tümörü incelediği çalışmada dağılım şöyleydi: G12D yüzde 39, G12V yüzde 31, G12R yüzde 14, Q61 yüzde 6, diğer nadir değişiklikler yüzde 9. Aynı çalışmada alt tipin gidişle ilişkili olduğu görüldü: KRAS değişikliği taşımayan hastalarda ortanca genel sağkalım 38 ay, G12R taşıyanlarda 34 ay, G12D taşıyanlarda 22 ay, Q61 taşıyanlarda 20 ay bulundu.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Pankreas Kanserinde Genetik İnceleme

Pankreas kanserinde tümörün genetik yapısının incelenmesi, tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde giderek daha belirleyici hale geliyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Neden Uzun Süre Hedeflenemedi

KRAS proteininin yüzeyinde, ilaç molekülünün tutunabileceği derin bir cep yoktu. Bu nedenle onlarca yıl boyunca “hedeflenemez” sayıldı. Çözüm, proteinin belirli bir alt tipinde ortaya çıkan küçük bir yapısal boşluğun fark edilmesiyle geldi.

İkinci bir zorluk, KRAS’ın hücre içindeki konumudur. Protein hücre zarının iç yüzeyine tutunarak çalışır ve sinyali aşağıya aktarır. Bu nedenle yalnızca KRAS’ı değil, aşağısındaki basamakları hedeflemek de denendi; ancak bu yaklaşım hem yan etki yükü hem de tümörün hızla alternatif yollara geçmesi nedeniyle beklenen sonucu vermedi.

İlk ilaçlar G12C alt tipini hedefledi. Bu alt tip akciğer kanserinde görece sık, pankreas kanserinde ise nadirdir. Yine de bu ilaçlar, KRAS’ın ilaçla bağlanabildiğini kanıtlayarak alanın önünü açtı.

Alt Tipe Özgü ve Geniş Hedefleme Arasındaki Fark

Bir alt tipe özgü ilaç, yalnızca o değişikliği taşıyan proteinin aldığı biçime bağlanacak şekilde tasarlanır. Bu, ilacın normal hücrelerdeki sinyali büyük ölçüde rahat bırakmasını sağlar; karşılığında kullanım alanı o alt tipi taşıyan hastalarla sınırlı kalır. Pankreas kanserinde G12C alt tipinin nadir olması, bu yaklaşımın bu tümörde neden küçük bir gruba karşılık geldiğini açıklar.

Daha geniş hedefleme ise ailenin birden çok üyesini ve birden çok alt tipi kapsar. Kazanç açıktır: hastaların çok daha büyük bir bölümü kapsama girer. Kuramsal bedel de açıktır; kapsam genişledikçe normal hücrelerdeki sinyalin etkilenme olasılığı artar. Bu nedenle bu ilaç sınıfında yan etki profili ve tedaviyi bırakma oranları ayrı ayrı ölçülür ve karşılaştırma kolundaki değerlerle birlikte okunur.

Raporun okunmasında bu ayrımın karşılığı şudur: yalnızca KRAS mutasyonunun bulunup bulunmadığı değil, hangi kodonda ve hangi aminoasit değişikliğiyle bulunduğu da yazılmalıdır. Aynı mantığın akciğer kanserindeki karşılığı KRAS G12C inhibitörü yazısında ele alınıyor.

Yeni İlaçlar Nerede Duruyor

KRAS G12C taşıyan ve daha önce tedavi görmüş metastatik pankreas kanserli 38 hastada sotorasib denendi. Nesnel yanıt oranı yüzde 21, ortanca ilerlemesiz sağkalım 4,0 ay, ortanca genel sağkalım 6,9 ay bulundu. Adagrasibin farklı tümör tiplerinde denendiği çalışmada pankreas kanserli 21 hastanın 7’sinde yanıt görüldü.

Pankreas kanserinde çok daha sık görülen G12D gibi alt tipleri de kapsayan ilaç artık araştırma aşamasında değil. RAS ailesini geniş biçimde hedefleyen daraksonrasib, daha önce tedavi görmüş metastatik pankreas kanserinde 500 hastayla yürütülen randomize faz 3 çalışmada kemoterapiyle karşılaştırıldı. Tüm hasta grubunda ortanca genel sağkalım 13,2 aya karşı 6,7 ay, risk oranı 0,40; ortanca ilerlemesiz sağkalım 7,2 aya karşı 3,6 ay, risk oranı 0,49 bulundu. Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı daraksonrasib kolunda yüzde 1,2, kemoterapi kolunda yüzde 11,2’ydi.

Bu sonuçlarla daraksonrasib 26 Ağustos 2026’da, en az bir sistemik tedavi almış ya da çok ilaçlı tedaviye uygun olmayan erişkin metastatik pankreas adenokarsinomu hastaları için onaylandı. Onay metni belirli bir mutasyon koşulu taşımıyor; buna karşılık çalışma grubunun yüzde 91,8’i RAS G12 mutasyonu taşıyordu. G12D’ye özgü ilaçlar ise hâlâ faz 3 çalışmaları süren, onaylanmamış ilaçlardır.

Kanıtın Sınırı Nerede

Aktarılan faz 3 sonuçları, daha önce tedavi görmüş metastatik hastalara ve kemoterapiyle yapılan bir karşılaştırmaya aittir. Bu, söz konusu ilacın ilk basamakta kemoterapiye üstün olduğunun gösterilmesi değildir; böyle bir üstünlük bu çalışmadan okunamaz. Tedavi sırasındaki yeri, onay metninin tanımladığı hasta grubuyla sınırlıdır.

İkinci sınır mutasyon koşuluyla ilgilidir. Onay metni belirli bir mutasyon koşulu taşımamakla birlikte, çalışma grubunun büyük bölümü RAS G12 mutasyonu taşıyordu. Buradan çıkan sonuç, RAS değişikliği taşımayan hastalarda aynı sonucun gösterilmediğidir. Bu grup için bugünkü veri sınırlıdır ve karar kurul değerlendirmesiyle verilir.

Üçüncü sınır, pankreas kanserinde çok daha sık görülen G12D gibi alt tiplere özgü ilaçların durumudur. Bu ilaçların faz 3 çalışmaları sürüyor ve kendileri onaylanmamış ilaçlardır. Bir alt tipin sık görülmesi, o alt tipe özgü bir ilacın kullanılabilir olduğu anlamına gelmez.

BRCA ve Diğer Hedefler

KRAS dışındaki hedeflerin başında BRCA gelir. Kalıtsal BRCA değişikliği taşıyan metastatik pankreas kanserli hastalarda, platin içeren kemoterapiden sonra idame tedavisi olarak olaparib verilen çalışmada ortanca ilerlemesiz sağkalım 7,4 aya karşı 3,8 ay bulundu. Buna karşılık aynı çalışmanın genel sağkalım sonucunda fark gösterilemedi: ortanca genel sağkalım 19,0 aya karşı 19,2 aydı. Yani ilaç hastalığın ilerlemesini geciktiriyor ve kemoterapisiz geçen süreyi uzatıyor; yaşam süresini uzattığı gösterilmemiştir. Karar bu iki bulgunun birlikte konuşulmasıyla verilir.

• Kalıtsal BRCA1 ve BRCA2 değişiklikleri: PARP inhibitörü seçeneği.
• Mikrosatellit kararsızlığı yüksek tümörler: immünoterapi seçeneği.
• NRG1 füzyonları: neredeyse yalnızca KRAS değişikliği taşımayan tümörlerde görülür.
• NTRK ve ALK füzyonları: nadirdir, ancak tümör tipinden bağımsız onaylı ilaçları vardır.
• BRAF ve diğer MAPK yolağı değişiklikleri: seçilmiş hastalarda seçenek oluşturur.

Bu nedenle pankreas kanserinde genetik inceleme, yalnızca KRAS’a bakmakla sınırlı kalmamalıdır. Tümör genetik profillemesi sayfasında incelemenin kapsamı anlatılıyor.

Genetik Profilleme Sonucu Değiştiriyor mu

Bu soruya en net yanıt, 1.856 hastanın yönlendirildiği Know Your Tumor kayıt çalışmasından geliyor. Moleküler rapor çıkarılan 1.082 hastanın yüzde 26’sında hedeflenebilir bir değişiklik saptandı.

Sonuç verisi bulunan hastalar arasında, saptanan değişikliğe uygun tedavi alanlarda ortanca genel sağkalım 2,58 yıl; uygun tedavi almayanlarda 1,51 yıl bulundu. Hedeflenebilir değişiklik saptanmayan hastalarda ise 1,32 yıldı. Uygun tedavi almayanlar ile hedef saptanmayanlar arasında fark yoktu.

Bunun pratikteki karşılığı, testin zamanlamasıdır. Sonuç, tedavi sırası dolduktan sonra geldiğinde hastanın genel durumu uygun kalmayabilir. Bu nedenle inceleme, tanı anında ya da birinci basamak tedavi sürerken planlanır; son basamağa saklanmaz.

Pankreas kanserinde KRAS incelemesinin zamanlaması da bu nedenle önemlidir. Tanı anında alınan doku, hastalık ilerledikten sonra yeniden girişim gerektirmeden hem alt tip hem de eşlik eden değişiklikler için kullanılabilir. Blok saklanır ve yeni bir soru doğduğunda aynı örnekten çalışma yapılabilir.

Bu bulgu, farkı yaratan şeyin testin yapılması değil, sonucun tedaviye yansıtılması olduğunu gösteriyor. Test istenip sonucu kullanılmadığında kazanç ortadan kalkıyor.

Kime Yapılmalı

NCCN, evreden bağımsız olarak pankreas kanseri tanısı alan tüm hastalarda kalıtsal genetik incelemeyi öneriyor; ESMO ise BRCA testini metastatik hastalıkta tedavi seçimine bağlıyor. Tümör dokusundan yapılan geniş panel incelemesi özellikle ileri evrede gündeme gelir. Kalıtsal inceleme yalnızca hastayı değil, birinci derece yakınlarını da ilgilendirir.

1. Tanı konulduğunda tümör dokusunda geniş panel incelemesi planlanır.
2. Kalıtsal BRCA ve ilişkili genler için kan örneğinden inceleme istenir.
3. Doku yetersizse kan yoluyla tümör DNA incelemesi seçenektir.
4. Sonuç, tedavi planı yapılırken değerlendirilir.
5. Kalıtsal değişiklik saptanırsa aile bireyleri için danışmanlık planlanır.
6. Sonuç yeni bir seçenek doğurmuyorsa, hastaya bu da açıkça söylenir.

Testin her hastada yeni bir tedavi seçeneği doğurmadığını baştan söylemek önemlidir. Hedeflenebilir bir değişiklik bulunmaması kötü bir sonuç değil, planın standart tedaviyle sürdürüleceği anlamına gelir.

Pankreas kanseri sayfasında tanıdan tedaviye sürecin tamamı anlatılıyor.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

NGS Raporu Nasıl Okunur?

Sayfayı Açın

Sürücü Mutasyon Nedir?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Pankreas Kanseri

Sayfayı Açın

Sindirim Sistemi Kanserleri

Sayfayı Açın

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Kalıtsal Kanser Risk Değerlendirmesi

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Singhi AD, George B, Greenbowe JR ve ark. Real-Time Targeted Genome Profile Analysis of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas. Gastroenterology 2019;156(8):2242-2253. Bağlantı
2. Yousef A, Yousef M, Chowdhury S ve ark. Impact of KRAS mutations and co-mutations on clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma. npj Precis Oncol 2024;8:27. Bağlantı
3. Raphael BJ, Hruban RH, Aguirre AJ ve ark. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell 2017;32(2):185-203. Bağlantı
4. Waddell N, Pajic M, Patch AM ve ark. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature 2015;518(7540):495-501. Bağlantı
5. Conroy T, Pfeiffer P, Vilgrain V ve ark. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023;34(11):987-1002. Bağlantı
6. Strickler JH, Satake H, George TJ ve ark. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2023;388(1):33-43. Bağlantı
7. Bekaii-Saab TS, Yaeger R, Spira AI ve ark. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation. J Clin Oncol 2023;41(25):4097-4106. Bağlantı
8. Wolpin BM ve ark. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2026;394(18):1790-1802. Bağlantı
9. Golan T, Hammel P, Reni M ve ark. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer (POLO). N Engl J Med 2019;381(4):317-327. Bağlantı
10. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR ve ark. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling (Know Your Tumor). Lancet Oncol 2020;21(4):508-518. Bağlantı
11. Jones MR, Williamson LM, Topham JT ve ark. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2019;25(15):4674-4681. Bağlantı
12. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA ve ark. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability Cancer (KEYNOTE-158). J Clin Oncol 2020;38(1):1-10. Bağlantı
13. Kindler HL, Hammel P, Reni M ve ark. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol 2022;40(34):3929-3939. Bağlantı