Tanı Anında İstenmesi Gereken Panel
Metastatik kolorektal kanser, kolon ya da rektumdan başlayıp karaciğer, akciğer ya da karın zarı gibi uzak organlara yayılmış kanserdir. On yıl öncesine kadar bu hastalarda ilk tedavi neredeyse herkes için aynıydı: kemoterapi ve bir damar antikoru. Bugün ise ilk ilacın seçimi, tümörün moleküler özelliklerine göre yapılır. ESMO kılavuzu, bu özelliklerin tedaviye başlamadan önce bilinmesini ister.
Tanı anında istenen dört sonuç şunlardır:
- RAS (KRAS ve NRAS) mutasyonu
- Hücre büyüme sinyalini ileten genler. Mutasyon varsa EGFR antikorları (cetuximab, panitumumab) işe yaramaz; bu ilaçlar yalnızca RAS doğal tipli tümörlerde kullanılır. Metastatik hastaların yaklaşık yarısında RAS mutasyonu bulunur.
- BRAF V600E mutasyonu
- Hastaların yüzde 8 ile 10'unda görülür; hastalığın daha hızlı seyrettiği bir alt gruptur. Artık kendine özgü bir ilk basamak tedavisi vardır.
- MMR / MSI durumu
- DNA yanlış eşleşme onarım sisteminin (MMR) kaybı ya da mikrosatellit instabilitesi (MSI-high), tümörün immünoterapiye yanıt verme olasılığının yüksek olduğunu gösterir. Metastatik hastaların yaklaşık yüzde 4 ile 5'i bu gruptadır ve bu bulgu kalıtsal Lynch sendromunun da ilk ipucu olabilir.
- HER2 Amplifikasyonu
- HER2 geninin çoğalması; yüzde 3 ile 5 sıklıkta, çoğunlukla RAS doğal tipli tümörlerde. HER2 hedefli tedavilerin kapısını açar.
Bu dört sonuç, tek tek testlerle ya da bir NGS paneliyle birlikte elde edilebilir. Sonuçların ilk tedavi kararına yetişmesi gerektiği için test, tanı kesinleşir kesinleşmez istenir. Test sürecinin ayrıntıları tümör genetik profillemesi sayfasında anlatılmıştır; kolon kanserinin evreleri ve genel tedavi yaklaşımı için kolon kanseri sayfasına bakılabilir.
İlk Tedavi Neden Biyobelirteçle Sıralanıyor
Kılavuzun ilk basamak algoritması, hastanın genel durumu ve tedavi hedefi (karaciğer metastazının ameliyata uygun hale getirilmesi, hastalık kontrolü ya da belirti azaltma) belirlendikten sonra biyobelirteç sorularıyla ilerler. Sıra önemlidir; çünkü bazı bulgular diğerlerinin önüne geçer.
| Sıra | Biyobelirteç sonucu | Önerilen ilk basamak yaklaşım | Temel kanıt |
|---|---|---|---|
| 1 | dMMR / MSI-high | İmmünoterapi: pembrolizumab ya da nivolumab ile ipilimumab; kemoterapi yerine | KEYNOTE-177, CheckMate 8HW |
| 2 | BRAF V600E mutasyonu (pMMR) | Encorafenib, cetuximab ve FOLFOX; uygun olmayan hastada kemoterapi ile bevasizumab | BREAKWATER |
| 3 | RAS ve BRAF doğal tip, sol yerleşimli | Kemoterapi ile EGFR antikoru (cetuximab ya da panitumumab) | PARADIGM |
| 4 | RAS mutant ya da sağ yerleşimli | Kemoterapi ile bevasizumab; uygun hastada üçlü kemoterapi (FOLFOXIRI) | TRIBE, FIRE-3 alt grup analizleri |
| 5 | HER2 amplifikasyonu (RAS doğal tip) | Birinci basamakta standart kemoterapi. HER2 amplifikasyonu ilk basamaktaki kemoterapi omurgasını değiştirmez; şimdi kaydedilir ve ilerlemede HER2 hedefli tedavi için kullanılır, ayrıca EGFR antikorundan daha az yarar beklenmesi için bir nedendir | MOUNTAINEER, DESTINY-CRC01 |
Sıralamanın mantığı şudur: dMMR/MSI-high tümörler çok sayıda mutasyon taşıdığı için bağışıklık sistemine görünürdür ve immünoterapi bu grupta kemoterapiden belirgin üstündür; bu yüzden MMR sorusu her şeyin önünde gelir. BRAF V600E, kemoterapiyle kötü seyreden ve artık hedefli bir kombinasyonu olan alt gruptur; ikinci sırada sorulur. Kalan hastalarda RAS durumu ve tümör yerleşimi, EGFR antikoru ile bevasizumab arasında seçim yaptırır. İmmünoterapinin genel ilkeleri immünoterapi sayfasında, hedefe yönelik ilaçlar akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmıştır.
Önemli: Bu yazı, ESMO kılavuzu ve yayımlanmış güncellemelerindeki ilkeleri hasta diline aktarır; önerilerin tamamı ve öneri dereceleri Kaynaklar bölümünde belirtilen kılavuzda yer alır. Hangi seçeneğin uygulanacağı, hastanın genel durumu, eşlik eden hastalıkları ve ilaçların ülkedeki ruhsat durumu ile belirlenir. Bu bilgiler hekim muayenesinin yerine geçmez.
Sağ ve Sol Kolon Farkı
Kolonun sağ tarafı (çekum, çıkan kolon, transvers kolonun ilk kısmı) ile sol tarafı (inen kolon, sigmoid, rektum) embriyolojik kökeni farklı dokulardır. Sağ yerleşimli tümörlerde BRAF mutasyonu ve MSI-high daha sık, sol yerleşimli tümörlerde HER2 amplifikasyonu ve EGFR sinyaline bağımlılık daha sıktır.
Bu fark tedaviye doğrudan yansır. RAS doğal tipli sol yerleşimli hastalarda PARADIGM çalışması, panitumumab ile kemoterapinin bevasizumab ile kemoterapiye göre medyan genel sağkalımı 37,9 aya karşı 34,3 ay olarak uzattığını göstermiştir. Sağ yerleşimli tümörlerde ise EGFR antikorunun bu yararı gösterilememiştir; bu hastalarda kemoterapi ile bevasizumab tercih edilir. Kılavuz bu nedenle "RAS doğal tip" bilgisini tek başına yeterli saymaz; "sol yerleşimli ve RAS/BRAF doğal tip" koşulunu birlikte arar.
Raporlarınızı Değerlendirme İçin Gönderin
Patoloji, görüntüleme ve kan sonuçlarınızı WhatsApp’tan iletebilir ya da e-posta ile gönderebilirsiniz. Belgeler görüşme öncesinde incelenir.
BRAF V600E: Encorafenib, Cetuximab ve Kemoterapi
BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser uzun süre yalnızca kemoterapi ile tedavi edildi ve sonuçlar diğer alt gruplara göre daha kötüydü. BRAF inhibitörü encorafenib ile EGFR antikoru cetuximab kombinasyonu önce ikinci basamakta (BEACON çalışması) yarar gösterdi. BREAKWATER çalışması ise bu ikiliyi FOLFOX kemoterapisine ekleyerek ilk basamağa taşıdı: encorafenib ve cetuximabın FOLFOX'a eklenmesi, tek başına kemoterapiye göre yanıt oranını ve yaşam süresini iyileştirdi (yanıt oranı sonucu Kopetz ve ark., Nat Med 2025'te yayımlanmıştır). Bu nedenle kılavuzlar, genel durumu uygun BRAF V600E hastalarında kemoterapiye eklenen BRAF hedefli bir kombinasyonu, yani encorafenib ile cetuximabı, ilk basamak seçeneği olarak sayar.
Bu tedavinin yan etkileri kemoterapi ile hedefli ilaçların yan etkilerinin toplamıdır: akneye benzer döküntü, ishal, halsizlik, el ayak sinir hasarı ve eklem ağrısı. Kombinasyon, kemoterapiyi kaldıramayacak hastalarda encorafenib ve cetuximab ikilisi olarak da düşünülebilir. BRAF V600E ile dMMR birlikte bulunuyorsa immünoterapi öncelik alır.
Rektum Kanserinde Her Hastaya Ameliyat Gerekir mi
Tedavi planlanırken tümörün yalnızca yerine değil moleküler özelliklerine de bakılıyor; MSI-H gibi bulguların kararı nasıl değiştirebildiği anlatılıyor.
HER2, KRAS G12C ve Sonraki Basamaklar
İlk basamakta hastalık ilerlediğinde tedavi seçimi yine biyobelirteçle yapılır. Bu nedenle tanı anındaki panelin yalnızca ilk tedavi için değil, tüm tedavi yolculuğu için istendiği anlatılır.
HER2 Amplifikasyonu
HER2 pozitif, RAS doğal tipli tümörlerde MOUNTAINEER çalışması, tucatinib ile trastuzumab kombinasyonunun daha önce tedavi görmüş hastalarda yüzde 38 yanıt oranı sağladığını göstermiştir. Antikor ilaç konjugatı trastuzumab derukstekan da bu grupta seçenektir. HER2 amplifikasyonu aynı zamanda EGFR antikorlarına direncin bir belirteci olarak kabul edilir.
KRAS G12C
KRAS mutasyonlarının küçük bir alt tipi olan G12C (kolorektal kanserde yaklaşık yüzde 3-4), artık hedeflenebilir. CodeBreaK 300 çalışmasında sotorasib ile panitumumab, KRYSTAL-1 çalışmasında adagrasib ile cetuximab, önceden tedavi görmüş hastalarda yanıt sağlamıştır. Kılavuzlar bu kombinasyonları sonraki basamaklarda önerir; G12C dışındaki KRAS alt tipleri için pan-RAS inhibitörleri araştırma aşamasındadır.
NTRK ve RET Füzyonları
Nadir (yüzde 1'in altında) ama önemli bulgulardır; larotrektinib, entrektinib ve selperkatinib gibi tümör tipinden bağımsız onaylı ilaçlar bu hastalarda kullanılabilir. Geniş panel testi bu füzyonları da kapsar.
Biyobelirteç Bulunmayan Hastada
İkinci basamakta FOLFIRI ya da FOLFOX ile bevasizumab, ramucirumab ya da aflibersept; sonraki basamaklarda trifluridin-tipirasil ile bevasizumab, regorafenib ve fruquintinib seçenekleri kılavuzda yer alır. Sıralama, birinci basamakta hangi ilacın kullanıldığına ve hastanın yan etkileri nasıl tolere ettiğine göre belirlenir. Bu aşamada tümör dokusu yeniden değerlendirilebilir; tümör genetik profillemesi ile ilk panelde aranmamış bir hedef bulunursa tedavi sırası değişebilir.
ctDNA'nın Kılavuzdaki Yeri
ctDNA (dolaşan tümör DNA'sı), tümörden kana dökülen DNA parçalarıdır ve kandan alınan örnekle incelenir. ESMO'nun ctDNA önerileri, metastatik hastalıkta doku örneğinin yetersiz kaldığı ya da sonucun hızla gerektiği durumlarda kan testini doku testine geçerli bir alternatif sayar. Uygulamada doku sonucu ilk tedavi kararını geciktirecekse, RAS ve BRAF sonuçları ctDNA testiyle daha erken elde edilebilir.
ctDNA'nın ikinci kullanım alanı, EGFR antikoru tedavisi sırasında gelişen direnç mutasyonlarının kandan izlenmesidir. Bir süre ara verildikten sonra EGFR antikorunun yeniden verilmesi (rechallenge) kararı, kanda RAS mutasyonu saptanmayan hastalarda değerlendirilir. Kandaki negatif sonuç, tümör DNA'sı kana yeterince dökülmediği için tümörde değişiklik olmadığı anlamına gelmeyebilir; bu sınır hastaya anlatılır.
Kılavuz Türkiye'deki Uygulamaya Nasıl Yansır
Kılavuz önerileri ile günlük uygulama arasındaki köprü, ilacın Türkiye'de ruhsatlı olup olmadığı ve geri ödeme kapsamına girip girmediğidir. Kemoterapi ile bevasizumab, cetuximab ve panitumumab uzun süredir kullanımdadır. İmmünoterapi, encorafenib, tucatinib ve KRAS G12C inhibitörleri gibi ilaçların kolorektal kanserdeki ruhsat ve geri ödeme durumu ilaca, ülkeye ve zamana göre değişir; sizin için geçerli durum muayenede, tümör profilinize göre değerlendirilir. Ruhsat dışı bir ilaç için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'na endikasyon dışı başvuru ya da uygun bir klinik araştırmaya yönlendirme düşünülebilir.
Egepol Hastanesi'nde metastatik kolorektal kanser hastalarının moleküler sonuçları, Prof. Dr. H. İbrahim Petekkaya ve klinik moleküler onkoloji ekibi tarafından moleküler tümör kurulunda değerlendirilir; kurul, kılavuz sıralamasını hastanın verileriyle eşleştirerek yazılı bir öneri hazırlar. Başka merkezde başlanmış bir tedavinin kılavuza uygunluğunu sorgulamak isteyen hastalar için ikinci görüş süreci tanımlanmıştır; sindirim sistemi kanserlerinin genel çerçevesi sindirim sistemi kanserleri sayfasında yer alır.
Sık Sorulan Sorular
Metastatik kolon kanserinde hangi genetik testler yapılmalı?
Kılavuzlar tanı anında dört sonucu ister: KRAS ve NRAS (RAS) mutasyonu, BRAF V600E mutasyonu, MMR ya da MSI durumu ve HER2 amplifikasyonu. Bunlara ek olarak sonraki basamaklar için KRAS G12C alt tipi, NTRK ve RET füzyonları geniş panel (NGS) ile bakılabilir. Sonuçların ilk tedavi kararından önce, tercihen iki hafta içinde hazır olması hedeflenir.
BRAF mutasyonu olan kolon kanserinde tedavi nedir?
BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserde, genel durumu uygun hastalarda ilk tedavi, FOLFOX kemoterapisine eklenen BRAF hedefli bir kombinasyondur: encorafenib ile cetuximab. BREAKWATER çalışmasında bu ikilinin FOLFOX'a eklenmesi, tek başına kemoterapiye göre yanıt oranını ve yaşam süresini iyileştirmiştir. Tümör aynı zamanda dMMR/MSI-high ise immünoterapi öncelikli seçenektir. Sonuçlar kişiden kişiye değişir.
Sağ ve sol kolon kanseri tedavisi neden farklıdır?
Sol kolon ve rektum tümörleri ile sağ kolon tümörleri farklı biyolojik özellikler taşır. RAS ve BRAF doğal tipli sol yerleşimli tümörler EGFR antikorlarından (cetuximab, panitumumab) belirgin yarar görür; sağ yerleşimli tümörlerde bu yarar gösterilememiştir ve kemoterapi ile bevasizumab tercih edilir. Bu nedenle tümörün yerleşimi, moleküler sonuçlarla birlikte ilk tedavi kararının bir parçasıdır.
MSI-high kolon kanserinde kemoterapi verilmez mi?
dMMR/MSI-high metastatik kolorektal kanserde ilk tedavi kemoterapi değil immünoterapidir; pembrolizumab tek başına ya da nivolumab ile ipilimumab kombinasyonu kullanılır. CheckMate 8HW çalışmasında nivolumab ve ipilimumab, kemoterapiye göre hastalığın ilerlemesini belirgin geciktirmiştir. İmmünoterapiye uygun olmayan hastalarda ya da immünoterapi sonrası ilerlemede kemoterapi yine bir seçenektir.
HER2 pozitif kolon kanseri için hangi ilaçlar var?
HER2 amplifikasyonu metastatik kolorektal kanserlerin yaklaşık yüzde 3 ile 5'inde, çoğunlukla RAS doğal tipli tümörlerde görülür. Bu hastalarda kemoterapi sonrası HER2 hedefli tedaviler kullanılır: tucatinib ile trastuzumab (MOUNTAINEER) ve trastuzumab derukstekan kılavuzlarda yer alır. HER2 amplifikasyonu aynı zamanda EGFR antikorlarına yanıtın düşük olabileceğini gösterir; bu yüzden tanı anında test edilmesi önerilir.
Kılavuz Türkiye'deki tedavimi hemen değiştirir mi?
Kılavuz, kanıta dayalı öneriler sunar; Türkiye'de uygulanabilmesi ilacın ruhsat ve geri ödeme durumuna bağlıdır. Bazı kombinasyonlar ruhsatlı ve geri ödemeli, bazıları endikasyon dışı başvuru gerektirir. Ruhsat ve geri ödeme durumu ülkeye ve zamana göre değişir; sizin için geçerli durum muayenede değerlendirilir. Devam eden bir tedavi, kılavuz yayımlandı diye kendiliğinden değişmez; hekim mevcut yanıtı ve seçenekleri birlikte değerlendirir.
İlgili Yazılar
Kemoterapi Kaç Kür Verilir, Kür Sayısı Neye Göre Belirlenir?
Sayfayı Açın
NGS Raporunda VUS Ne Demek? Genomik Test Sonucu Nasıl Okunur?
Sayfayı Açınİlgili Sayfalar
Kolon Kanseri
Sayfayı Açın
Tümör Genetik Profillemesi
Sayfayı Açın
İmmünoterapi
Sayfayı Açın
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı Açın
Moleküler Tümör Kurulu
Sayfayı AçınKaynaklar
- Cervantes A et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023;34(1):10-32. Bağlantı
- ESMO Clinical Practice Guidelines, gastrointestinal kanserler: metastatik kolorektal kanser kılavuz sayfası; kılavuz ve yayımlanmış güncellemeleri. Bağlantı
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Bağlantı
- Andre T et al. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW). N Engl J Med 2024;391:2014-2026. Bağlantı
- André T et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer (KEYNOTE-177). N Engl J Med 2020;383:2207-2218. Bağlantı
- Kopetz S et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutated colorectal cancer (BREAKWATER, yanıt oranı analizi). Nat Med 2025;31:901-908. Bağlantı
- Watanabe J et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy in left-sided RAS wild-type metastatic colorectal cancer (PARADIGM). JAMA 2023;329(15):1271-1282. Bağlantı
- Strickler JH et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory HER2-positive RAS wild-type metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER). Lancet Oncol 2023;24(5):496-508. Bağlantı
- Fakih MG et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C (CodeBreaK 300). N Engl J Med 2023;389:2125-2139. Bağlantı
- Pascual J et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer. Ann Oncol 2022;33(8):750-768. Bağlantı