Everolimus Tedavisinde Ağız Yarası Nasıl Yönetilir

Ağız Yarası Her Akıllı İlaçta Aynı Şey Değildir

Bu yazıdaki kanıtın kapsamı baştan söylenmelidir, çünkü konu sık genelleştirilir. Elimizdeki veri mTOR inhibitörlerine, özel olarak everolimusa aittir. Akıllı ilaçların tümünü kapsayan bir kanıt değildir.

mTOR inhibitörüne bağlı stomatit, kendine özgü bir tablodur. Ağız içinde aftı andıran, keskin kenarlı, ortası beyaz ve çevresi kızarık yaralar biçiminde görülür; klasik kemoterapi mukozitinden farklı olarak yaygın bir mukoza soyulması tablosu değildir. Ortaya çıkış zamanı da erkendir.

Yan etkinin derecelendirilmesi de ağrıdan ve beslenmeye etkisinden okunur. Hafif dereceli bir yara hastayı yalnızca rahatsız ederken, orta dereceli yara yemek yemeyi güçleştirir; ileri derecede ise ağızdan beslenme ciddi biçimde kısıtlanır. Çalışmalarda bildirilen oranlar bu ölçeğe göre verilir, bu nedenle hangi dereceden söz edildiği her zaman belirtilmelidir.

Antikor-ilaç eşlenikleriyle görülen mukozit ise başka bir sorundur ve kendi yönetim literatürü vardır. İki tablonun aynı başlık altında ele alınması, birinde geçerli olan bir önlemin diğerine taşınmasına yol açar.

Uygulamada benzer bir ağız çalkalama yöntemi bazı başka ilaçlar için de kullanılmaktadır. Ancak bunun açıkça belirtilmesi gerekir: bu ilaçlar için yöntemi doğrulayan bir çalışma kanıtı yoktur. Akıllı ilaçların genel çerçevesi akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Akıllı İlaç Tedavisi Nasıl İlerliyor

Hedefe yönelik tedavilerin nasıl planlandığı ve izlemin hangi başlıklar üzerinden yürütüldüğü anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Everolimus Kullananlarda Ne Sıklıkta Görülür

Sıklık verisi, everolimusun metastatik meme kanserinde incelendiği daha eski bir faz 3 çalışmadan gelmektedir. O çalışmada 724 hasta 2’ye 1 oranında randomize edildi; everolimus kolunun 482 hastalık büyüklüğü buradan çıkar.

Derece 2 ve üzeri stomatit, everolimus kolunda 482 hastanın 159’unda görüldü; bu yüzde 33 oranına karşılık gelir. Derece 3 ve 4 stomatit ise everolimus ile eksemestan alan kolda yüzde 8, plasebo ile eksemestan alan kolda yüzde 1 oranındaydı.

Bu oranların klinik anlamı yan etkinin kendisinden büyüktür. Ağız yarası ağrılı olduğunda hasta yeterince beslenemez; beslenemeyen hastada doz azaltımı ya da tedaviye ara verilmesi gündeme gelir. Yani sorun, işe yarayan bir ilacın bırakılmasına yol açabildiği için önemlidir.

Hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif metastatik meme kanserinde tedavi seçiminin genel mantığı hormon pozitif meme kanseri tedavi kararı yazısında, hastalığın çerçevesi meme kanseri sayfasında ele alınıyor.

SWISH Çalışması Nasıl Kurgulandı

SWISH, tek kollu bir faz 2 çalışmadır. Yani bir karşılaştırma kolu yoktur; tüm hastalar aynı önlemi almıştır. Çalışmaya menopoz sonrası, hormon reseptörü pozitif ve HER2 negatif metastatik meme kanseri olan, everolimus ile eksemestan tedavisine başlayan hastalar alındı.

Çalışmaya 92 kadın alındı; değerlendirilebilir hasta sayısı 85’tir. Kullanılan ilaç, 5 mililitrede 0,5 mg deksametazon içeren alkolsüz oral solüsyondur.

• 10 mililitre solüsyon ağza alınır.
• İki dakika boyunca ağızda çalkalanır.
• Yutulmaz; tükürülür.
• Günde dört kez yinelenir.
• Uygulama tedavinin ilk 8 haftası boyunca sürdürülür; hekimin ve hastanın ortak kararıyla 8 hafta daha uzatılabilir.

Uygulamadan sonra bir saat boyunca ağızdan bir şey alınmaması yönündeki talimat bu çalışmanın yayınında yer almaz. Bu talimat uygulama düzeyindeki yönlendirmelerde geçer ve burada da yalnızca o niteliğiyle aktarılmaktadır; çalışma protokolünün bir parçası olarak sunulamaz.

Sonuç ve Karşılaştırmanın Sınırı

Sekizinci haftaya kadar derece 2 ve üzeri stomatit, 85 hastanın 2’sinde görüldü; bu yüzde 2 oranına karşılık gelir. Karşılaştırma değeri olarak kullanılan oran, daha eski faz 3 çalışmanın everolimus kolundaki yüzde 33, yani 482 hastanın 159’udur.

İki oranın derece eşiği aynıdır; her ikisi de derece 2 ve üzerini bildirir. Bu yönden karşılaştırma tutarlıdır.

Buna karşılık zaman pencereleri aynı değildir ve bunun açıkça söylenmesi gerekir. Yüzde 2 oranı sekizinci haftadaki durumu bildirir; yüzde 33 oranı ise daha eski çalışmanın tüm süresi boyunca birikmiş orandır. Daha uzun maruziyet, daha yüksek birikmiş oran demektir.

Buna bir de tasarım farkı eklenir: SWISH tek kollu bir çalışmadır ve karşılaştırma tarihsel bir kontrol üzerinden yapılmıştır. Tek kollu bir sonucun, daha uzun izlemli tarihsel bir kontrolle karşılaştırılması etki büyüklüğünü olduğundan geniş gösterir. Fark gerçek olabilir; ancak bildirilen büyüklüğünde olduğu gösterilmemiştir.

Bu sınır, sonucu değersiz kılmaz. Tek kollu bir çalışmanın söyleyebildiği şey, uygulamanın yapılabilir olduğu ve bu uygulamayı sürdüren hastalarda gözlenen oranın düşük kaldığıdır. Söyleyemediği şey, bu düşüklüğün ne kadarının çalkalamadan, ne kadarının daha kısa izlemden ve hasta seçiminden kaynaklandığıdır.

Randomize Soru: Koruyucu Kullanım Üstün mü

Bu soruyu randomize biçimde ele alan çalışma MIST’tir ve iki ayrıntısı sık yanlış aktarılır. Çalışma bir faz 3 çalışmadır, faz 2 değildir. Hasta sayısı ise 39’dur: 19 hasta başlangıçta plasebo, 20 hasta başlangıçta deksametazon koluna ayrıldı.

Çalışma yavaş hasta alımı nedeniyle erken kapatıldı. Bu, sonucun gücünü doğrudan sınırlayan bir durumdur; 39 hastalık bir çalışma, orta büyüklükte bir farkı saptayabilecek güçte değildir.

İki eş birincil sonlanım noktası vardı: stomatit görülme sıklığı ve sekiz hafta boyunca stomatite bağlı ağrının eğri altındaki alanı. İkisinde de anlamlı bir fark bulunmadı.

Yazarların kendi çıkarımı şudur: sonuçlar, koruyucu amaçlı deksametazon ağız çalkalamanın, ilk ağız ağrısı belirtisinde başlanan tedavi amaçlı kullanıma üstün olduğunu düşündürmemektedir. Yazarlar aynı zamanda çalışmanın yetersiz hasta alımıyla sınırlandığını belirtiyor.

Kılavuzlar Ne Diyor, Ne Demiyor

Burada bir yanlış aktarımın düzeltilmesi gerekiyor. mTOR inhibitörüne bağlı stomatitte koruyucu deksametazon ağız çalkalamayı öneren doğrulanabilir bir kılavuz önerisi bulunmamaktadır. Ne destek tedavisi kılavuzlarında ne Avrupa ne de Amerika onkoloji kılavuzlarında böyle bir öneri saptanamamıştır.

Var olan belge bir uygulama bildirimidir ve hedefe yönelik tedavilerin ağız yan etkilerini ele alır. Bu bildirim, tedavinin belirti şiddetine göre belirlendiğini söyler ve ağız mukozası toksisitelerinde yerel kortikosteroidlerle bağışıklık düzenleyicilerin sıkça birinci sıra tedavi olarak kullanıldığını belirtir.

Dikkat edilmesi gereken nokta şudur: bu bir tedavi ifadesidir, koruyucu kullanım önerisi değildir. İkisi birbirine karıştırıldığında, elimizde olmayan bir kılavuz önerisi varmış gibi aktarılmış olur.

Pratikte benimsenen yaklaşım şöyle özetlenebilir: daha önce stomatit öyküsü olan hastalarda koruyucu kullanım tercih edilebilir, diğer hastalarda ilk ağrı belirtisinde başlanabilir. Bu yaklaşım bir uzman görüşüdür ve randomize çalışmanın sonucuyla uyumludur; bir kılavuz önerisi olarak sunulamaz.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Hormon Tedavisine Rağmen İlerleme Görülebilir mi

Hormon temelli tedavi sürerken hastalığın ilerlemesi durumunda planın nasıl değiştirildiği anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Reçetede ve Günlük Bakımda Dikkat Edilenler

Reçetede formülasyon önemlidir ve bu gerçek bir yazım ayrıntısıdır. Deksametazon eliksir yaklaşık yüzde 5 oranında alkol ve ayrıca propilen glikol içerir; her ikisi de iltihaplı ağız mukozasını tahriş eder. Çalışmada bu nedenle alkolsüz oral solüsyon kullanılmıştır.

Dolayısıyla reçetede “alkolsüz oral solüsyon” ifadesi yer almalıdır, eliksir değil. Aynı etken maddenin alkollü biçimi, önlemeye çalıştığı tabloyu ağırlaştırabilir.

Yaraların görünümü ve zamanlaması konusunda hastanın bilgilendirilmesi işe yarar. Yaralar genellikle tedavinin ilk haftalarında çıkar, ağız içinde tek tek ya da birkaç odak biçiminde görülür ve yemek yerken ağrı verir. Bu tablo beklenmedik bir durum değildir; erken bildirildiğinde yönetilebilir.

1. Diş fırçalama yumuşak fırçayla ve her öğünden sonra sürdürülür.
2. Alkol içeren ağız gargaraları kullanılmaz.
3. Çok sıcak, asitli, baharatlı ve sert dokulu yiyeceklerden kaçınılır.
4. Ağız kuruluğunu azaltmak için gün içinde sık su içilir.
5. Protez kullanılıyorsa uyumu kontrol edilir; sürtünen bir protez yarayı derinleştirir.

Kliniğin aranması gereken durumlar şunlardır: yemek yemeyi ya da su içmeyi engelleyen ağrı, 38 derecenin üzerinde ateş, ağız içinde yaygınlaşan yaralar ve iki haftadan uzun süren bir ağız yarası. Bu başlıklarda beklemek, doz azaltımı riskini artırır.

Burada asıl kazanç, yan etkinin kendisinden çok tedavinin sürdürülebilmesidir. Ağrı denetim altına alındığında hasta beslenmeye devam eder, doz düşürülmez ve tedaviye ara verilmez. Etkili bir ilacın eksik dozda sürdürülmesi ya da erken bırakılması, hastalığın denetimini doğrudan etkileyen bir sonuçtur.

Bu bölümdeki günlük bakım önerileri, çalışma kanıtı bulunmayan genel ağız bakımı uygulamalarıdır ve burada da bu niteliğiyle verilmektedir. Yan etki izleminin genel çerçevesi hasta rehberi ve değerlendirme süreci sayfalarında, tedavi sırasındaki diğer yan etkiler kemoterapi sonrası yorgunluk yazısında ele alınıyor.

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Kemoterapi Sonrası Yorgunluk Neden Geçmiyor?

Sayfayı Açın

Trastuzumab Derukstekan

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Meme Kanseri

Sayfayı Açın

Akıllı İlaç Tedavisi

Sayfayı Açın

Değerlendirme Süreci

Sayfayı Açın

Hasta Rehberi

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT ve ark. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(5):654-662. Bağlantı
2. Baselga J, Campone M, Piccart M ve ark. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer (BOLERO-2). N Engl J Med 2012;366(6):520-529. Bağlantı
3. Ruddy KJ, Zahrieh D, He J ve ark. Dexamethasone to prevent everolimus-induced stomatitis (Alliance MIST Trial: A221701). Semin Oncol 2023;50(1-2):7-10. Bağlantı
4. Villa A, Epstein JB, Yarom N ve ark. MASCC/ISOO Clinical Practice Statement: Management of oral complications of targeted therapy. Support Care Cancer 2024;32(8):549. Bağlantı