PIK3CA Mutasyonu Kolorektal Kanserde Neyi Değiştiriyor

PIK3CA Mutasyonu ve PI3K Yolağı Nedir

Hücrenin büyüme ve hayatta kalma kararlarını yöneten sinyal yollarından biri PI3K yolağıdır. Bu yolak normalde dışarıdan gelen bir uyarıyla açılır, görevi bitince kapanır. Yolaktaki genlerde oluşan değişiklikler bu düzeni bozar ve hücreye sürekli “çoğal” komutu verilmesine yol açabilir.

PIK3CA, bu yolağın en sık değişikliğe uğrayan genlerinden biridir. Aynı yolakta PIK3R1 ve PTEN genleri de rol oynar; PTEN yolağın frenini çeken gendir ve işlevini kaybettiğinde yolak yine açık kalır. Bu nedenle onkolojide “PI3K yolak değişikliği” denince bu üç gen birlikte düşünülür.

Bu değişiklikler tümör dokusundan yapılan dizileme ile saptanır. Kalıtsal değil, tümöre ait yani somatik değişikliklerdir; aileye geçmezler. Raporun nasıl okunduğu NGS raporu nasıl okunur yazısında, test sürecinin kendisi ise tümör genetik profillemesi sayfasında anlatılıyor.

Somatik ve kalıtsal ayrımının hasta için pratik karşılığı şudur: somatik bir değişiklik yaşam içinde o dokuda ortaya çıkmıştır, yalnızca tümör hücrelerinde bulunur ve çocuklara geçmez. Kalıtsal bir değişiklik ise vücudun tüm hücrelerinde taşınır ve aile bireylerinde de aranması gerekebilir. Bu nedenle tümör raporunda görülen bir değişikliğin ailede tarama gerektirip gerektirmediği sorusu, raporun hangi testten geldiğine bakılarak yanıtlanır.

Ayrım, tümör dizilemesinin kalıtsal riski dışladığı anlamına da gelmez. Tümör testi hastanın kalıtsal yatkınlığını araştırmak için kurulmuş bir test değildir; ailede yoğunlaşan kanser öyküsü varsa bu ayrı bir değerlendirme gerektirir. Konunun genel çerçevesi kanser kalıtsal mıdır yazısında, sürecin nasıl yürütüldüğü ise kalıtsal kanser risk değerlendirmesi sayfasında anlatılıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Her Mutasyon Aynı Klinik Önemi Taşımaz

Genetik raporda görülen değişikliklerin klinik öneme göre nasıl sınıflandırıldığı anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Aspirin Neden Gündeme Geldi

Aspirinin yüksek riskli kişilerde kolorektal polip ve kanser gelişme riskini azalttığı uzun süredir biliniyor. Lynch sendromunda yürütülen çalışmalar da aspirinin kanser riskini düşürdüğünü göstermişti.

Bunun yanında, tümöründe PIK3CA mutasyonu bulunan kolorektal kanser hastalarında aspirin kullananların daha iyi gittiği gözlemsel çalışmalarla öne sürülmüştü. Ancak gözlemsel veriler nedensellik kurmaz: aspirin kullanan hastalar başka açılardan da farklı olabilir. Bu ilişkiyi doğrulayan randomize bir çalışma bugüne dek yoktu.

Mekanizma tarafında da makul bir açıklama vardı. Aspirin, iltihap yolaklarını baskılayan bir ilaçtır ve PI3K yolağıyla kesişen sinyalleri etkileyebilir. Yine de mekanizmanın makul olması, klinik faydanın gösterildiği anlamına gelmez. Aspirinin kanserle ilişkisinin genel çerçevesi aspirin ve kanser yazısında ele alınıyor.

ALASCCA Çalışması Ne Yaptı

ALASCCA, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Evre I-III rektum kanseri ya da evre II-III kolon kanseri olan ve tümöründe PI3K yolak genlerinde somatik mutasyon saptanan hastalar alındı. Hastalar üç yıl boyunca günlük 160 mg aspirin ya da plasebo aldı.

Çalışma, PIK3CA mutasyonu taşıyan hastaları iki genetik alt gruba ayırdı. Grup A, PIK3CA geninin 9. ya da 20. ekzonunda sıcak nokta mutasyonu taşıyanlardı. Grup B ise PIK3CA, PIK3R1 ya da PTEN genlerinde orta ya da yüksek derecede etkili diğer değişiklikleri taşıyanlardı.

Tarama yükü dikkat çekicidir: tam genomik verisi olan 2.980 hastanın 1.103’ünde, yani yüzde 37’sinde PI3K yolak değişikliği saptandı. Bunların 626’sı randomize edilebildi. Bu oran, böyle bir yaklaşımın uygulanabilmesi için her hastanın tümör dizilemesinden geçmesi gerektiğini gösteriyor.

PI3K Yolak Testi Nasıl İsteniyor

PI3K yolak değişikliğinin saptanması ayrı bir test değil, tümör dizilemesinin bir çıktısıdır. Ameliyat materyalinden ya da biyopsiden alınan dokuda genin dizisi okunur ve raporda ilgili satır görünür. Bu nedenle sorunun pratik hâli “aspirin için test yapılır mı” değil, “bu hastanın tümörü dizilendi mi ve raporda PIK3CA, PIK3R1 ve PTEN satırları var mı” biçimindedir.

Raporun okunuşunda iki ayrıntı belirleyici oluyor. Birincisi hangi genlerin kapsandığıdır: dar bir panel PIK3CA’yı içerip PTEN’i dışarıda bırakabilir, bu durumda yolağın bir bölümüne hiç bakılmamış olur. İkincisi değişikliğin nasıl sınıflandırıldığıdır; raporlarda sıcak nokta değişiklikleriyle klinik anlamı belirsiz değişiklikler ayrı yazılır ve bu iki satır aynı ağırlıkta okunmaz. ALASCCA’nın alt grup tanımları da tam olarak bu ayrıma dayanıyordu.

Zamanlama da önemli. Üç yıllık tedavi penceresi ameliyat sonrasında başladığı için dizilemenin de o dönemde sonuçlanmış olması gerekir; karar aylar sonra alınırsa pencerenin bir bölümü geçmiş olur. Belirsiz sınıflanan satırların anlamı NGS raporunda VUS ne demek yazısında ele alınıyor.

Sonuçlar Ne Gösterdi

Grup A’da üç yıllık nüks oranı aspirin kolunda yüzde 7,7, plasebo kolunda yüzde 14,1 bulundu. Risk oranı 0,49 ve p değeri 0,044 olarak bildirildi. Bu, çalışmanın birincil sonucudur ve istatistiksel olarak korunmuş tek sonuçtur.

Grup B’de nüks oranı yüzde 7,7’ye karşı yüzde 16,8 bulundu; risk oranı 0,42 olarak bildirildi. Yani PIK3CA mutasyonu dışındaki PI3K yolak değişikliklerinde de benzer bir fayda görüldü.

Hastalıksız sağkalım sonuçları ise daha ihtiyatlı okunmalıdır. Grup A’da üç yıllık hastalıksız sağkalım yüzde 88,5’e karşı yüzde 81,4 bulundu; ancak bu sonucun risk oranı 0,61 ve güven aralığı 1 değerini kesiyordu, yani istatistiksel olarak anlamlı değildi. Grup B’de ise risk oranı 0,51 ile anlamlıydı.

İki alt grubun birbirine yakın sonuç vermesi dikkate değer. PIK3CA mutasyonu taşıyanlarla, aynı yolağın başka genlerinde değişiklik taşıyanlar arasında fayda açısından belirgin bir ayrışma görülmedi. Bu, etkinin tek bir gene değil yolağın kendisine bağlı olabileceğini düşündürüyor; ancak çalışma bu soruyu yanıtlamak için tasarlanmamıştı.

Aspirinin Bedeli Nedir

Aspirin zararsız bir ilaç değildir. Çalışmada ciddi yan olaylar aspirin kolunda yüzde 16,8, plasebo kolunda yüzde 11,6 oranında bildirildi. Ciddi olmayan yan olaylar yüzde 43,4’e karşı yüzde 35,4 idi.

En sık ciddi yan olay başlığı sindirim sistemine aitti: aspirin kolunda yüzde 6,5, plasebo kolunda yüzde 3,9. Ana yayın yan etkileri bu düzeyde gruplandırarak bildiriyor; ayrıntılı bir kanama sınıflaması vermiyor. Bu nedenle burada belirli bir kanama yüzdesi aktarılmıyor.

Aspirinin bu çalışmadaki rolü bir kanser ilacı olmaktan farklıdır. Tümörü küçültmek ya da var olan hastalığı tedavi etmek için değil, ameliyatla temizlenmiş bir hastalıkta geride kalmış olabilecek hücrelerin yeniden büyümesini güçleştirmek için veriliyor. Bu nedenle fayda da nüks oranında ölçülüyor, yanıt oranında değil.

Üç yıllık süre de rastgele seçilmemiş. Kolorektal kanserde nükslerin büyük bölümü ilk üç yıl içinde ortaya çıkar; çalışma bu pencereyi hedefledi. Üç yıldan sonra aspirinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği konusunda bu çalışmadan çıkan bir veri yok.

Kanama riskinin önceden değerlendirilmesi, bu kararın atlanamayan parçasıdır. Aspirin trombositlerin kümelenme yeteneğini kalıcı biçimde azaltır ve bu etki ilaç bırakıldıktan sonra yeni trombositler üretilene kadar sürer. Fayda da zarar da aynı mekanizmadan doğduğu için, riski artıran bir tablo varken fayda tarafı tek başına karar vermeye yetmez.

• Mide ve bağırsak kanaması aspirinin bilinen ve en önemli riskidir.
• Ülser öyküsü, kan sulandırıcı kullanımı ve ileri yaş riski artırır.
• Düzenli kullanılan diğer iltihap giderici ağrı kesiciler riski birlikte yükseltir.
• Böbrek işlevlerinde bozulma ve belirgin trombosit düşüklüğü ayrıca değerlendirilir.
• Karar, hastanın kanama riski ayrıca değerlendirilmeden verilemez.
• Dışkıda kan, siyah dışkı ve açıklanamayan halsizlik gecikmeden bildirilmelidir.

Bu değerlendirme bir kez yapılıp bitmiyor. Üç yıl boyunca kullanılan bir ilaçta araya giren her yeni durum tabloyu değiştirir: başka bir ameliyat, diş çekimi, yeni başlanan bir ağrı kesici ya da kan sulandırıcı, hastaneye yatış gerektiren bir hastalık. Bu nedenle aspirinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği kontrol görüşmelerinde yeniden ele alınır.

Üç yıllık pencerenin günlük hayattaki karşılığı, hastanın tedavinin bittiğini düşündüğü dönemde sürdürülen bir ilaç kullanımıdır. Kemoterapi tamamlanmış, kontroller seyrekleşmiş olabilir; buna karşılık günlük kullanımın aksatılmaması gerekir. Düzenliliğin önemi burada ortaya çıkıyor, çünkü çalışmada ölçülen fayda kesintili değil sürekli kullanıma aittir.

Ara verilmesi gereken durumlar da bu süre içinde ortaya çıkar. Planlı bir cerrahi ya da girişim öncesinde ilacın kesilip kesilmeyeceği, ne kadar süreyle kesileceği ve ne zaman yeniden başlanacağı o girişimi yapacak ekiple birlikte kararlaştırılır. Hastanın kendi başına bırakması ya da kendi başına yeniden başlaması önerilmez. Kullanılan tüm ilaçların yazılı bir listesinin bulunması, bu üç yıl boyunca en çok işe yarayan basit önlemdir.

Sonucun Sınırları

Çalışmanın kendi sınırlarını açıkça söylemek gerekiyor, çünkü bu sonuç bir uygulama değişikliği önerisi olarak okunacaktır.

1. Birincil sonuç yalnızca Grup A nüks oranıdır ve 0,044 ile sınırda anlamlıdır.
2. Hastalıksız sağkalım sonuçlarının hiçbiri çoklu karşılaştırmaya karşı korunmamıştır.
3. PI3K değişikliği saptanan 1.103 hastanın yalnızca 626’sı randomize edilmiştir.
4. Çalışma İskandinav nüfusunda yürütülmüştür; genellenebilirliği tartışılabilir.
5. Takip süresi üç yıldır; daha uzun dönem sonuçları henüz yoktur.

Bu sınırlar sonucu değersizleştirmez. PIK3CA mutasyonu taşıyan bir hastada aspirinin konuşulması artık gözleme değil randomize veriye dayanıyor. Ancak bu, her kolorektal kanser hastasına aspirin verilmesi gerektiği anlamına gelmiyor; tümör dizilemesi olmadan bu kararın verilemeyeceği anlamına geliyor.

Kararın nasıl verildiği moleküler tümör kurulu sayfasında, hastalığın genel çerçevesi ise kolon kanseri sayfasında anlatılıyor. Beslenme ve yaşam tarzı tarafı kolon kanserinde beslenme yazısında ele alınıyor.

prof.dr.petekkayaProf. Dr. H. İbrahim PetekkayaInstagram’da Açın

Kolon Kanserinde Aspirin Çalışması

Kolon kanserinde aspirinin nüks riskine etkisini inceleyen çalışmanın sonuçları anlatılıyor.

Reel · @prof.dr.petekkaya

Sık Sorulan Sorular

İlgili Yazılar

Aspirin ve Kanser

Sayfayı Açın

NGS Raporu Nasıl Okunur?

Sayfayı Açın

İlgili Sayfalar

Kolon Kanseri

Sayfayı Açın

Tümör Genetik Profillemesi

Sayfayı Açın

Genetik ve Moleküler Onkoloji

Sayfayı Açın

Moleküler Tümör Kurulu

Sayfayı Açın

Kaynaklar

1. Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M ve ark. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer (ALASCCA). N Engl J Med 2025;393(11):1051-1064. Bağlantı
2. Liao X, Lochhead P, Nishihara R ve ark. Aspirin Use, Tumor PIK3CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival. N Engl J Med 2012;367(17):1596-1606. Bağlantı
3. Burn J, Borthwick GM, Elliott F ve ark. Aspirin for cancer prevention in individuals with Lynch syndrome: first results from the CaPP3 multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2026;11(9):760-774. Bağlantı
4. Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JFF ve ark. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011;377(9759):31-41. Bağlantı
5. McNeil JJ, Gibbs P, Orchard SG ve ark. Effect of Aspirin on Cancer Incidence and Mortality in Older Adults (ASPREE). J Natl Cancer Inst 2021;113(3):258-265. Bağlantı
6. Ness RM, Llor X, Abbass MA ve ark. NCCN Guidelines Insights: Colorectal Cancer Screening, Version 1.2024. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(7):438-446. Bağlantı