HER2 Nedir ve Nasıl Test Edilir
HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2), hücre yüzeyinde bulunan ve hücreye büyüme sinyali ileten bir proteindir. Bazı meme tümörlerinde HER2 geni çoğalır (amplifikasyon) ve hücre yüzeyinde normalin çok üzerinde HER2 proteini bulunur; bu tümörler HER2 pozitif olarak adlandırılır. HER2 pozitif tümörler hedefli tedavi olmadan hızlı büyür; ancak HER2'yi hedefleyen ilaçlar bu alt tipte tedavi sonuçlarını belirgin biçimde değiştirmiştir.
HER2 durumu biyopsi ya da ameliyat dokusunda iki testle belirlenir. İmmünohistokimya (IHC) proteinin miktarını boyayarak 0, 1+, 2+ ya da 3+ olarak puanlar. In situ hibridizasyon (FISH ya da ISH) ise gen kopya sayısını ölçer ve sonuç pozitif ya da negatif olarak bildirilir. ASCO ve CAP kılavuzuna göre IHC 3+ doğrudan pozitiftir; IHC 2+ belirsiz sayılır ve FISH ile netleştirilir; IHC 0 ve 1+ negatiftir.
| IHC sonucu | Anlamı | Sonraki adım |
|---|---|---|
| 0 | Boyanma yok; HER2 negatif | HER2 hedefli tedavi verilmez |
| 1+ | Zayıf boyanma; HER2 negatif, "HER2 düşük" grubunda | Erken evrede HER2 hedefli tedavi yok; metastatik hastalıkta antikor-ilaç konjugatı seçeneği |
| 2+ | Orta boyanma; belirsiz | FISH/ISH istenir; pozitifse HER2 pozitif, negatifse HER2 düşük |
| 3+ | Güçlü ve tam boyanma; HER2 pozitif | HER2 hedefli tedavi planlanır |
HER2 sonucu, östrojen ve progesteron reseptörü sonuçlarıyla birlikte okunur. HER2 pozitif tümörlerin yaklaşık yarısı aynı zamanda hormon reseptörü pozitiftir; bu hastalarda HER2 hedefli tedavinin ardından hormon tedavisi de kullanılır. Sonuçların yorumu ve diğer alt tipler meme kanseri tedavisi sayfasında anlatılır.
HER2 Pozitif Meme Kanseri Belirtileri ve Seyri
HER2 pozitif meme kanserinin belirtileri diğer alt tiplerle aynıdır: memede ele gelen kitle, koltuk altında şişlik, meme başında çekilme ya da akıntı ve ciltte kalınlaşma. Belirtiden HER2 durumu anlaşılmaz; yalnızca patoloji testi gösterir. Bu alt tip genç hastalarda biraz daha sık görülür ve tümör daha hızlı büyüme eğilimindedir.
Hedefli tedavi öncesi dönemde HER2 pozitif hastalık nüks ve beyin metastazı (yayılım) açısından daha riskli sayılırdı. Trastuzumab ve sonraki ilaçlarla erken evrede nüks belirgin biçimde azalmıştır; APHINITY ve KATHERINE çalışmaları bu değişimi belgeler. Metastatik hastalıkta da ardışık basamaklarla hastalık uzun süre kontrol altında tutulabilir; seyir hastadan hastaya değişir ve muayenede kişiye özel konuşulur.
Beyin, HER2 pozitif metastatik hastalıkta özel dikkat gerektiren bir bölgedir; baş ağrısı, denge bozukluğu ya da görme değişikliği olan hastalarda beyin MR istenir. Tukatinib ve trastuzumab derukstekan gibi ilaçlar beyin metastazlarında da etki gösterir; radyoterapi ile birlikte planlanır.
Evreye Göre Tedavi
HER2 pozitif meme kanserinde tedavi, tümörün büyüklüğüne, lenf bezi tutulumuna ve uzak yayılım olup olmadığına göre planlanır; her evrede HER2 hedefli ilaç tedavinin parçasıdır. Tedavi seçimi evre, patoloji ve moleküler bulgulara göre hekim tarafından belirlenir; cerrahi ve radyoterapi kararları ilgili uzmanlarla birlikte alınır.
| Evre | Tedavi ilkesi | Süre |
|---|---|---|
| Evre 1 (tümör 2 cm altında, lenf bezi negatif) | Önce cerrahi; sonra 12 hafta paklitaksel ile trastuzumab, ardından tek başına trastuzumab | Toplam bir yıl HER2 hedefli tedavi |
| Evre 2 ve 3 (tümör 2 cm üzerinde ya da lenf bezi pozitif) | Önce kemoterapi ile trastuzumab ve pertuzumab (neoadjuvan); sonra cerrahi ve radyoterapi; patolojik tam yanıt varsa trastuzumab ve pertuzumab ile devam, kalıntı hastalık varsa antikor-ilaç konjugatı | Neoadjuvan dört ila altı ay; toplam bir yıl HER2 hedefli tedavi |
| Evre 4 (metastatik) | Birinci basamak taksan ile trastuzumab ve pertuzumab; ilerlemede trastuzumab derukstekan; sonraki basamaklarda tukatinib kombinasyonu ya da trastuzumab emtansin | İlaç etkili olduğu sürece; süre sınırı yok |
Evre 2 ve üzerinde tedavinin ameliyattan önce başlaması iki avantaj sağlar: tümör küçülür ve ilacın etkisi ameliyat patolojisinde doğrudan görülür. Ameliyat dokusunda hiç canlı tümör hücresi kalmamışsa patolojik tam yanıt elde edilmiştir; HER2 pozitif hastaların yaklaşık yüzde 60'ında bu sonuca ulaşılır (NeoSphere ve sonraki çalışmalar). Kalıntı hastalık varsa KATHERINE çalışmasına göre trastuzumab emtansin nüks riskini azaltır; trastuzumab derukstekan da bu durumda DESTINY-Breast05 çalışmasında incelenmiştir.
Hormon reseptörü de pozitif olan hastalarda HER2 hedefli tedavi tamamlandıktan sonra hormon tedavisi beş ila 10 yıl sürdürülür. Kemoterapi bölümü genellikle dört ila altı kürle sınırlıdır; HER2 hedefli antikorlar ise kemoterapi bittikten sonra tek başına, üç haftada bir devam eder.
Önemli: Bu sayfadaki bilgiler genel ilkeleri anlatır; hekim muayenesinin ve kişiye özel tedavi planının yerine geçmez.
Hedefe Yönelik Tedaviler
HER2 pozitif meme kanserinde hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç), HER2 proteinine bağlanarak büyüme sinyalini kesen ya da bu bağlanmayı kemoterapi ilacını hücreye taşımak için kullanan ilaçlardır. Beş ana ilaç kılavuzlarda yer alır; hangisinin ne zaman kullanılacağı evreye ve önceki tedavilere göre belirlenir. Bu ilaç sınıfının genel ilkeleri akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılır.
- Trastuzumab
- HER2'ye bağlanan ilk antikordur; damar yolundan ya da cilt altından üç haftada bir verilir. Erken evrede kemoterapi ile başlar ve toplam bir yıl sürer (HERA çalışması). En önemli yan etkisi kalp kasılma gücünde geçici azalmadır.
- Pertuzumab
- HER2'nin farklı bir bölgesine bağlanır ve trastuzumab ile birlikte kullanılır. Lenf bezi pozitif erken evrede (APHINITY) ve metastatik birinci basamakta (CLEOPATRA) standart parçadır. Sık yan etkisi ishaldir.
- Trastuzumab derukstekan (T-DXd)
- Trastuzumaba bağlı kemoterapi molekülü taşıyan antikor-ilaç konjugatıdır. Metastatik hastalıkta ikinci basamakta trastuzumab emtansine üstün bulunmuştur (DESTINY-Breast03) ve HER2 düşük tümörlerde de etkilidir. Nadir ancak ciddi yan etkisi interstisyel akciğer hastalığıdır; yeni öksürük ya da nefes darlığı hemen bildirilir.
- Trastuzumab emtansin (T-DM1)
- Neoadjuvan tedavi sonrası kalıntı hastalıkta nüks riskini azaltır (KATHERINE) ve metastatik hastalıkta sonraki basamaklarda kullanılır. Karaciğer enzimlerinde yükselme ve trombosit düşüklüğü izlenir.
- Tukatinib
- Ağızdan alınan küçük moleküllü HER2 inhibitörüdür; trastuzumab ve kapesitabin ile birlikte kullanılır. Beyin metastazı olan hastalarda da etki gösterir (HER2CLIMB). İshal ve karaciğer enzim yükselmesi başlıca yan etkileridir.
Klinik çalışmalar bu sıralamayı belirlemiştir. CLEOPATRA (faz III, NEJM 2015) metastatik birinci basamakta pertuzumab eklenmesiyle medyan genel sağkalımı 40,8 aydan 56,5 aya çıkardı. DESTINY-Breast03 (faz III, NEJM 2022) ikinci basamakta trastuzumab derukstekan ile 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranını yüzde 34'ten yüzde 76'ya yükseltti. HER2CLIMB (NEJM 2020) tukatinib ile beyin metastazlı hastalarda da progresyonsuz sağkalım kazancı gösterdi. Türkiye'de bu ilaçların ruhsat ve geri ödeme durumu 21.09.2026 itibarıyla ilaçtan ilaca farklıdır ve muayenede güncel hâliyle konuşulur; kılavuz dışı kullanım yalnızca değerlendirme konusudur.
HER2 Düşük Kavramı
HER2 düşük, IHC skoru 1+ ya da 2+ olup FISH testi negatif olan tümörleri tanımlar; bu tümörler HER2 pozitif değildir ve hormon reseptörü pozitif ya da üçlü negatif grupta yer alır. Meme kanserlerinin yaklaşık yarısı bu tanıma uyar. Kavram, antikor-ilaç konjugatlarının az miktarda HER2 taşıyan hücrelere de kemoterapi molekülü taşıyabildiğinin gösterilmesiyle önem kazanmıştır.
DESTINY-Breast04 çalışmasında (NEJM 2022) en az bir basamak kemoterapi almış HER2 düşük metastatik hastalarda trastuzumab derukstekan, hekim seçimi kemoterapiye göre hastalığın ilerlemesini anlamlı ölçüde geciktirmiştir. Bu nedenle metastatik hastalıkta patoloji raporundaki HER2 0 ile 1+ ayrımı tedaviyi değiştirebilir; gerekirse patologdan skorun yeniden değerlendirilmesi istenir. Erken evrede HER2 düşük tümörlerde HER2 hedefli tedavi kullanılmaz; tedavi hormon reseptörü durumuna göre planlanır.
HER2 durumu nükste ya da metastaz biyopsisinde değişebilir; bu nedenle yeni bir odak biyopsi ile örneklendiğinde HER2 yeniden bakılır. Tümörün diğer değişiklikleri (PIK3CA, ESR1, germline BRCA) tümör genetik profillemesi ile araştırılır ve karmaşık olgular moleküler tümör kurulunda tartışılır.
Tedavi Süresi ve Kalp Takibi
Erken evre HER2 pozitif meme kanserinde HER2 hedefli tedavi kemoterapiyle birlikte başlar ve toplam bir yıl (yaklaşık 17 ila 18 uygulama) sürer. Kemoterapi bölümü dört ila altı ay, cerrahi ve radyoterapi bu sürenin içinde ya da sonrasında planlanır. Metastatik hastalıkta tedavi ilaç etkili olduğu ve iyi tolere edildiği sürece devam eder; her üç ayda bir görüntüleme ile yanıt değerlendirilir.
Trastuzumab ve pertuzumab kalp kasının kasılma gücünü geçici olarak azaltabilir; bu etki çoğunlukla belirti vermez ve ilaç ara verildiğinde geriler. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca her üç ayda bir ekokardiyografi ya da MUGA ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (kalbin her atımda pompaladığı kan oranı) ölçülür. Ejeksiyon fraksiyonu yüzde 50'nin altına iner ya da başlangıca göre 10 puandan fazla düşerse ilaç geçici olarak kesilir ve kardiyoloji görüşü alınır.
Kalp riski antrasiklin (kırmızı ilaç) ile birlikte kullanımda, ileri yaşta ve yüksek tansiyon, şeker hastalığı gibi eşlik eden durumlarda artar; bu hastalarda antrasiklinsiz şemalar tercih edilebilir. Nefes darlığı, bacaklarda şişlik ya da çarpıntı gelişirse hasta kontrol tarihini beklemeden hekime haber verir. Muayene, belge hazırlığı ve planlama adımları değerlendirme süreci sayfasında anlatılır.
Sık Sorulan Sorular
HER2 pozitif ne demek?
HER2 pozitif, tümör hücrelerinin yüzeyinde HER2 adlı büyüme proteininin normalden çok daha fazla bulunması demektir; patoloji raporunda IHC 3+ ya da IHC 2+ ile FISH pozitif sonucu olarak yazılır. Bu durum meme kanserlerinin yaklaşık yüzde 15 ila 20'sinde görülür. HER2 pozitif tümörler hedefli tedavi olmadan hızlı büyür; ancak trastuzumab ve benzeri ilaçlar bu proteini hedef aldığı için tedavi planı bu sonuca göre kurulur.
HER2 pozitif meme kanseri tedavisi kaç ay sürer?
Erken evrede HER2 hedefli tedavi kemoterapiyle birlikte başlar ve toplam 12 ay sürer; kemoterapi bölümü dört ila altı ay, cerrahi ve radyoterapi bu dönemin içinde planlanır. Hormon reseptörü de pozitifse ardından beş ila 10 yıl hormon tedavisi eklenir. Metastatik hastalıkta tedavi belirli bir süreyle sınırlı değildir; ilaç etkili olduğu sürece üç haftada bir devam eder. Süre evreye, tedaviye yanıta ve yan etkilere göre kişiden kişiye değişir.
Trastuzumab kalbe zarar verir mi?
Trastuzumab kalp kasının kasılma gücünü geçici olarak azaltabilir; bu etki hastaların küçük bir bölümünde görülür, çoğunlukla belirti vermez ve ilaç ara verildiğinde geriler. Bu nedenle tedavi öncesinde ve tedavi boyunca üç ayda bir ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyonu ölçülür. Değer yüzde 50'nin altına inerse ilaç geçici olarak kesilir ve kardiyoloji görüşü alınır. Nefes darlığı, bacaklarda şişlik ya da çarpıntı olursa hasta kontrolü beklemeden hekime haber verir.
HER2 düşük meme kanseri nedir?
HER2 düşük, patoloji raporunda HER2 skoru 1+ ya da 2+ olup FISH testi negatif çıkan tümörleri tanımlar; bu tümörler HER2 pozitif sayılmaz ve meme kanserlerinin yaklaşık yarısını oluşturur. Kavram, metastatik hastalıkta trastuzumab derukstekan gibi antikor-ilaç konjugatlarının bu tümörlerde de etkili bulunmasıyla önem kazanmıştır (DESTINY-Breast04). Erken evrede HER2 düşük tümörler hormon reseptörü durumuna göre tedavi edilir; HER2 hedefli tedavi verilmez.
Ameliyattan önce hedefe yönelik tedavi verilir mi?
Evet; tümör 2 cm'den büyükse ya da koltuk altı lenf bezi tutulumu varsa kılavuzlar ameliyattan önce kemoterapi ile trastuzumab ve pertuzumab verilmesini önerir. Bu yaklaşım tümörü küçültür, meme koruyucu cerrahi olasılığını artırır ve ilacın etkisini ameliyat dokusunda gösterir. Ameliyat patolojisinde canlı tümör hücresi kalmamışsa patolojik tam yanıt elde edilmiştir; kalıntı hastalık varsa ameliyat sonrası tedavi antikor-ilaç konjugatına değiştirilir. Küçük ve lenf bezi negatif tümörlerde tedavi genellikle ameliyattan sonra başlar.
Metastatik HER2 pozitif hastalıkta seçenekler nelerdir?
Metastatik HER2 pozitif meme kanserinde birinci basamak tedavi taksan kemoterapisi ile trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonudur; kemoterapi bölümü tamamlandıktan sonra antikorlar tek başına sürdürülür. Hastalık ilerlerse ikinci basamakta trastuzumab derukstekan, sonraki basamaklarda tukatinib ile trastuzumab ve kapesitabin ya da trastuzumab emtansin kullanılır. Beyin metastazı olan hastalarda tukatinib ve radyoterapi birlikte planlanır. Hormon reseptörü pozitifse hormon tedavisi de eklenir; sıralama kişiye göre belirlenir.
İlgili Sayfalar
Meme Kanseri Tedavisi
Sayfayı Açın
Üçlü Negatif Meme Kanseri
Sayfayı Açın
Akıllı İlaç Tedavisi
Sayfayı Açın
Kemoterapi
Sayfayı Açın
Tümör Genetik Profillemesi
Sayfayı Açın
Moleküler Tümör Kurulu
Sayfayı Açın
Değerlendirme Süreci
Sayfayı AçınKaynaklar ve Kılavuzlar
- Gennari A ve ark. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021;32(12):1475-1495 (2024 yaşayan güncelleme). Bağlantı
- Loibl S ve ark. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2024;35(2):159-182. Bağlantı
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, sürüm 4.2026. Bağlantı
- Wolff AC ve ark. HER2 testing in breast cancer: ASCO/CAP Clinical Practice Guideline focused update. J Clin Oncol 2018;36(20):2105-2122. Bağlantı
- Wolff AC ve ark. HER2 testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update 2023 (HER2-low). J Clin Oncol 2023;41(22):3867-3872. Bağlantı
- Swain SM ve ark. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA). N Engl J Med 2015;372:724-734. Bağlantı
- von Minckwitz G ve ark. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer (KATHERINE). N Engl J Med 2019;380:617-628. Bağlantı
- von Minckwitz G ve ark. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer (APHINITY). N Engl J Med 2017;377:122-131. Bağlantı
- Cortés J ve ark. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer (DESTINY-Breast03). N Engl J Med 2022;386:1143-1154. Bağlantı
- Modi S ve ark. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer (DESTINY-Breast04). N Engl J Med 2022;387:9-20. Bağlantı
- Murthy RK ve ark. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer (HER2CLIMB). N Engl J Med 2020;382:597-609. Bağlantı
- U.S. Food and Drug Administration. Oncology (cancer) / hematologic malignancies approval notifications. Bağlantı
- Türk Tıbbi Onkoloji Derneği. Kılavuzlar ve hasta bilgilendirme kaynakları. Bağlantı