Glioblastoma Multiforme (GBM) Nedir?

Glioblastoma Multiforme (GBM); primer malign santral sinir sistemi (CNS) tümörlerinin yaklaşık %80’ini oluşturan, en yaygın primer beyin tümörüdür. Astrositler (glial hücre tiplerinden biri) olarak adlandırılan yıldız şeklindeki beyin hücrelerinden kaynaklanır.

Semptomlar ve Risk Faktörleri

Hastalığın semptomları arasında tümör büyümesi nedeniyle baş bölgesinde basınç, bulantı, baş ağrısı, uyuşukluk, kişilik değişiklikleri, nöbetler vb. yer alır.

GBM gelişimi için kanıtlanmış tek çevresel risk faktörü iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalmaktır.  Çoğu glioblastoma vakası sporadik ortaya çıkar ve kalıtsal tümör sendromları dışında kanıtlanmış bir genetik yatkınlık (predispozisyon) söz konusu değildir. 

GBM’de Genomik İmza ve Sinyal Yolakları

GBM, yüksek oranda genetik heterojenite gösterir ve tanımlanmış tek bir erken sürücü mutasyon yoktur. Bu nedenle tedavi hedefi belirleme süreci zorludur.

GBM primer ve sekonder glioblastoma olmak üzere iki ana tipe ayrılır. Primer GBM genellikle EGFR amplifikasyonu (%40–60), TP53 mutasyonu (%30), PTEN mutasyonu (%25) ve kromozom 10 kaybı (%70) ile karakterizedir. Sekonder GBM’de ise IDH1 mutasyonu (%70), TP53 mutasyonu (%65) ve MGMT promotör metilasyonu (%75) daha yaygındır. Bu genetik alterasyonlar ile RTK/RAS/PI3K/AKT/mTOR, RB1-CDK4/6 ve p53 yolu gibi sinyal yolaklarında düzensizlikler meydana gelir. Bu moleküler farklılıklar, hedefe yönelik ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin temelini oluşturur.

Tedavi Planı

GBM, önemli düzeyde genomik heterojeniteye sahiptir. Bu, hastadan hastaya değişen farklı genetik profillerin (inter-tümöral heterojenite) ve tek bir tümör içinde bile farklı mutasyonların var olduğu (intra-tümöral heterojenite) anlamına gelir. Bu durum, GBM’de tek bir genetik alterasyonu hedefleyen tedavilerin neden yetersiz kaldığını açıklar.

Konvansiyonel tedavi; cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi (özellikle temozolomid, TMZ) kombinasyonuna dayanır. Cerrahi rezeksiyon tümörün tamamını temizleyemediği için nüks kaçınılmazdır.

Yeni tanı GBM’de altın standart tedavi;

1. Maksimum güvenli cerrahi rezeksiyon,

2. Eş zamanlı kemoradyoterapi (Stupp protokolü):

• 60 Gy radyoterapi

• Günlük temozolomid (TMZ)

1. Ardından 6–12 siklus adjuvan TMZ

Nüks eden GBM’de tedavi seçenekleri sınırlı olup; re-rezeksiyon, yeniden radyoterapi, kemoterapi (TMZ rejimi değişimi, lomustin/PCV) ve bevacizumab gibi anti-anjiyojenik ajanlar kullanılabilir. Kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları arasında; hedefe yönelik ajanlar ve immünoterapi ajanları yer alır. Bununla birlikte, BBB (Kan Beyin Bariyeri) ve intra-tümoral heterojenite, kişiselleştirilmiş tedavilerin uygulanmasında büyük bir engel oluşturmaktadır.

Özet olarak;

Glioblastoma, yüksek genetik heterojenitesi, agresif klinik seyri ve mevcut tedavilere karşı gösterdiği direnç nedeniyle günümüz nöro-onkolojisinin en zorlu tümörlerinden biridir. 

Standart tedavi protokolleri hastanın sağkalımını sınırlı düzeyde iyileştirebilse de, GBM’nin moleküler mekanizmalarının daha derin anlaşılması, kişiselleştirilmiş tedaviler ve yenilikçi terapötik yaklaşımlar için önemli bir zemin oluşturmaktadır. 

RTK/RAS/PI3K/AKT/mTOR, p53 ve RB1 sinyal yolaklarındaki bozuklukların yanı sıra tümör mikroçevresinin karmaşıklığı, çok hedefli ve moleküler profillemeye dayalı tedavi stratejilerinin kaçınılmaz olduğunu göstermektedir. Bu bağlamda, GBM için umut verici sonuçların elde edilmesi; moleküler sınıflandırmaya dayalı yaklaşım, immünoterapiler, hedefe yönelik tedaviler ve yeni nesil biyoteknolojik yöntemlerin entegrasyonu ile mümkün olacaktır.

1. Iyer, K., Saini, S., Bhadra, S., Kulavi, S., & Bandyopadhyay, J. (2023). Precision medicine advancements in glioblastoma: A systematic review. BioMedicine, 13(2), 1–13. https://doi.org/10.37796/2211-8039.1403

2. Weller, J., Potthoff, A. L., Zeyen, T., Schaub, C., Duffy, C., Schneider, M., & Herrlinger, U. (2024). Current status of precision oncology in adult glioblastoma. Molecular oncology, 18(12), 2927–2950. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13678